Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Hebrew)

From Proteopedia

Jump to: navigation, search

מבנה תלת-ממדי של אריצפט, תרופה נגד מחלת אלצהיימר, בשילוב עם אצטיל כולין אסתראז (AChE inhibitors and substrates ראה גם)

מבוא

כמה חוסמי כולינסטרז נמצאים בטיפול סימפטומטי של מחלת אלצהיימר או נמצאים בניסויים קליניים מתקדמים. E2020 המשווק כאריצפט, הוא חבר משפחה גדולה של מעכבי אצטיל כולין אסתראז, הוא פותח, מסונתז והוערך על ידי חברת "איסיי" ביפן. מעכבים אלה פותחו על בסיס מחקרי לפני הבהרה של מבנה תלת-ממדי של אצטיל כולין אסתראז מהצלופח החשמלי. (1ea5) אריצפט משפר באופן משמעותי את פעילות כולינרגית במודלים של בעלי חיים. יש לו אפיניות גבוהה לאצטיל כולין אסתראז (גם מהצלופח החשמלי וגם מן העכבר) בטווח של ננו-מולר.

תוצאות

מבנה תלת-ממדי של אריצפט בשילוב עם אצטיל כולין אסתראז מראה שלאריצפט יש עמדה ייחודית לאורך נקיק של האתר הפעיל, הוא מתקדם מאתר אניוני (W84) (למטה) עד להאתר אניוני שולי (W279) (למעלה) דרך אינטראקציות עם חומצות אמיניות ארומאטיות שמורות. עם זאת, אריצפט לא יוצר מגעים ישרים עם שלישיית קטליטית או חור אוקסיאניוני, אלא רק דרך מולקולות מים.

מסקנות

המבנה התלת-ממדי הזה מראה בדיעבד שעיצוב של ניצל כמה תכונות חשובות בנקיק של האתר הפעיל של אצטיל כולין אסטראז, לייצר תרופה גם עם אפינות גבוהה וגם עם רמה גבוהה של סלקטיביות לאנזים הזה, לעומת בוטיריל כולין אסטראז. זה גם מתווה חללים בתוך הנקיק שאינם תפוסים על ידי אריצפט ויכול לספק אתרים לשינוים הפוטנציאליים כדי לייצר תרופות עם פרופילים תרופתיים משופרים.

PDB ID 1eve

Drag the structure with the mouse to rotate

About this Structure

1EVE is a 1 chain structure with sequence from Torpedo californica. The June 2004 RCSB PDB Molecule of the Month feature on Acetylcholinesterase by David S. Goodsell is 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Full crystallographic information is available from OCA.

הערות

Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Alexander Berchansky, Jaime Prilusky, Joel L. Sussman

Personal tools