Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Slovak)

From Proteopedia

Jump to: navigation, search

3D štruktúra lieku proti Alzheimerovej chorobe, Aricept, v komplexe s acetylcholínesterázou (see also AChE bivalent inhibitors (Part II))

Contents

Úvod

Niektoré inhibítory cholínesterázy sú buď používané na symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby alebo sú v pokročilom štádiu klinického testovania. E2020, predávaný ako Aricept, je členom rozsiahlej rodiny N-benzylpiperidínových acetylcholinesterase (AChE) inhibítorov, vyvinutý, syntetizovaný a vyhodnotený spoločnosťou Eisai v Japonsku. Tieto inhibítory boli navrhnuté na základe štúdií QSAR, ktoré predchádzali vyriešeniu 3D štruktúry Torpedo californica AChE (TcAChE) (1ea5). Výrazne zlepšuje výsledky u zvieracích modelov s cholinergickou hypofunkciou a s vysokou afinitou sa viaže na AChE ako u elektrického úhora, tak myši v nanomolárnej koncentrácii.

Výsledky

Kryštálová štruktúra E2020-TcAChE komplexu ukazuje, že E2020 má unikátnu orientáciu pozdĺž hrdla aktívneho miesta, kde sa rozkladá od aniónovej časti (W84) aktívneho miesta, dolu, až po okrajovú aniónovú časť (v blízkosti W279), hore, pomocou aromatických „stacking“ interakcií s konzervovanými aromatickými rezíduami. E2020 avšak neinteraguje priamo s katalytickou triádou prípadne s 'oxyaniónovou dierou' ale len nepriamo cez molekuly rozpúšťadla.

Záver

X-ray štruktúra ukazuje, následne, že dizajn E2020 využíva niektoré dôležité vlastnosti aktívneho miesta AChE, za vzniku lieku, ktorý má jednak vysokú afinitu k AChE a zároveň vysoký stupeň selektivity pre AChE oproti butyrylcholinesteráze (BChE). Vymedzuje tiež miesta v aktívnom mieste, ktoré nie sú obsadené s E2020 a môžu poskytnúť priestor pre prípadnú modifikáciu E2020, aby mohli byť vytvorené lieky s lepším farmakologickým profilom.

O tejto štruktúre

1EVE je štruktúra so sekvenciou z Torpedo californica. Jún 2004 RCSB PDB Molecule of the Month na tému Acetylcholinesteráza od David S. Goodsell je 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Plná kryštalografická informáciaje dostupná na OCA.

Ďalšie informácie

Pre ďalšie informácie, pozrite: Alzheimer's Disease

PDB ID 1eve

Drag the structure with the mouse to rotate

Referencie

Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Paulina Bozikova, Jaime Prilusky

Personal tools