User:Carlos Vázquez García/TFG/Parte2

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6. Desarrollo, resultados y discusión

6.1. Estudio de las estructuras primaria, secundaria y terciaria de K-RAS

6.1.1. Análisis de la estructura primaria

La estructura primaria de una proteína está conformada por una secuencia de residuos de aminoácidos unidos de forma covalente. Estos residuos son la unidad estructural más básica de la proteína, y se conectan entre sí por una reacción de condensación entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de otro, generando por tanto un enlace covalente denominado enlace peptídico. Además, la reacción de condensación libera una molécula de agua por cada enlace formado.

Image:Condensacion.png

Figura 1. Reacción de condensación entre dos aminoácidos para generar un enlace peptídico [9].

El análisis de la estructura primaria provee una base conceptual para poder empezar a trabajar con la proteína. Esta secuencia de residuos es la responsable de las estructuras secundaria y terciaria. En el apartado 6.2 de este trabajo, donde se estudian los ligandos de la proteína, se tendrá muy en cuenta la secuencia de aminoácidos y la naturaleza de los mismos.

La proteína K-RAS en su forma canónica (2A) está formada por 189 aminoácidos con la siguiente secuencia:

Image:Secuencia.png

Figura 2. Secuencia de aminoácidos de K-RAS 2A [10].

De forma adicional a esta secuencia existen muchas otras que responden a polimorfismos, generando isoformas como la mencionada K-RAS 2B. También existen otras secuencias producidas por mutaciones, que tendrán un apartado específico en este trabajo. Centrando esta introducción en los polimorfismos, hay que aclarar que éstos son variaciones silenciosas en la secuencia de aminoácidos que mantienen la funcionalidad de la proteína, por lo que no deben suponer a priori un problema en la salud de un organismo vivo. Aplicando este concepto a este estudio, la isoforma K-RAS 2B no presenta una variación en su función a pesar de los cambios en su secuencia. Para ver en detalle esta particularidad se adjuntan las variaciones de la isoforma 2B con respecto a la 2A.

Image:Tabla2a2b.png

Tabla 1. Variación de la secuencia de K-RAS 2B con respecto a K-RAS 2A [11].

Las posiciones involucradas en este polimorfismo parten desde el aminoácido número 151. Como se verá posteriormente, los bolsillos de unión a la proteína cuentan con la participación de los aminoácidos situados en posiciones muy inferiores dentro de la secuencia. Este hecho se traduce en la conservación del entorno que permite la correcta interacción entre bolsillo y ligando, y por tanto, una preservación de la función original.

6.1.2. Análisis de la estructura secundaria

El plegamiento local entre residuos de aminoácidos es lo que se conoce bajo el nombre de estructura secundaria de una proteína. Existen diferentes tipos de estructuras secundarias, a saber: hélices alfa, hojas plegadas beta y giros beta. Estas conformaciones locales están íntimamente relacionadas con la estructura primaria, pues son los puentes de hidrógeno, entre residuos próximos, las principales fuerzas que dirigen estos plegamientos. En la siguiente tabla se adjunta la distribución de las distintas conformaciones locales o estructuras secundarias que posee K-RAS.

Image:Estructurasecundariareducida.png

Tabla 2. Estructuras secundarias, posiciones y longitud de las mismas en K-RAS 2A [11].

De acuerdo a los datos expuestos en la tabla 2, la presencia de hélices alfa abarca un 33,86% del total de la estructura, mientras que las láminas beta aportan un 23,80%. El tener en cuenta estos porcentajes servirá a continuación para clasificar a la proteína como globular o fibrosa.

6.1.3. Análisis de la estructura terciaria

Vista tridimensional de la proteína K-RAS con puentes de Hidrógeno. PDB ID:4DSO

La estructura terciaria de una proteína es el plegamiento que tiene en su totalidad la cadena polipeptídica, o lo que es lo mismo, la distribución espacial global que adoptan los residuos que la conforman. Durante la síntesis de la mayor parte de las proteínas se produce un proceso de plegamiento. Este fenómeno va generando dominios, regiones autónomas de la proteína que se pliegan de forma independiente, es decir, sin importar las otras regiones.

Por lo tanto la estructura terciaria surge a medida que los dominios son sintetizados y se van plegando. De esta manera queda patente la relación entre aminoácidos y estructura terciaria. Este nivel estructural es el más relevante de la proteína, pues determina, al fin y al cabo, su función biológica.

Este estudio pretende ser integrativo, y por ello, en este apartado es conveniente remarcar qué tipo de proteína es K-RAS en lo relativo a su estructura terciaria. Las proteínas pueden clasificarse en función de su estructura terciaria en fibrosas y globulares. Como se puede apreciar en los porcentajes mencionados en el apartado 6.1.2 existe un predominio de hélices alfa sobre láminas beta. Esto dota a la proteína de cierta esfericidad haciendo que sea clasificada como una proteína globular.

La estructura terciaria de una proteína se puede ver estabilizada por las interacciones que se establecen entre las cadenas laterales de los residuos. A continuación se analizarán las interacciones que permiten mantener la estructura terciaria de forma estable, y que como se comentó anteriormente, están estrechamente vinculadas con la estructura primaria; la naturaleza de los aminoácidos, su estructura química, conferirán la disponibilidad de puentes de hidrógeno.

Como se puede apreciar en el modelo existe una gran cantidad de puentes de hidrógeno (a pesar de que el modelo solo muestra los puentes entre los átomos del esqueleto). Esto favorece que la estructura terciaria sea estable. No debe confundirse la estabilidad con la rigidez, pues las proteínas son macromoléculas dotadas de flexibilidad, una flexibilidad que permite su cambio de conformación y, con éste, su función biológica.

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