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7. Estructura y función del complejo Env

Complejo Env (gp120 en verde y gp41 en morado). PDB:3j5m.

Las glicoproteínas de la envuelta viral gp120 y gp41 constituyen un complejo trimérico, denominado Env, que permite la interacción del virus con el receptor CD4 y el correceptor (CCR5, CXCR4 o ambos) celulares a través de cambios estructurales considerables (Grupping et al., 2012).

El presenta forma de una hélice de 3 palas (Pancera et al., 2014). Se compone de tres moléculas de gp120 superficial y tres de gp41 transmembrana que están ligadas de forma no covalente. Es decir, una molécula de gp120 y otra de gp41 constituyen un , y tres heterodímeros configuran el complejo trimérico Env. Estos complejos triméricos se localizan en la superficie de la envuelta viral (Liu et al., 2008).

Las interacciones entre los protómeros para la asociación del trímero se producen a través de los lazos V1-V3 de gp120 (Pancera et al., 2014), interfase gp120/gp41, hélices HR1 y HR2 en gp41 y glicanos periféricos (Munro y Mothes, 2014).

Cada protómero se dispone alrededor de un eje central perpendicular a la envoltura viral con una rotación de aproximadamente 20-25º en cada protómero cuando está Sin embargo, la rotación es el doble cuando

El anticuerpo b12 es poco frecuente aunque se presenta de forma natural en los individuos infectados. La gp120 parece ser vulnerable a este anticuerpo dirigido hacia el sitio de unión de CD4 en dicha glicoproteína puesto que parece neutralizar el virus en individuos infectados (Kwong et al., 1998).

Así, se obtiene que los sitios de unión para b12 y CD4 se sitúen en la misma cara aunque la conformación de Env difiere. Como resultado, esta gran apertura central en el trímero permite la exposición del tallo central del complejo Env, es decir, gp41, y el bucle V3 de gp120 que se dirigen hacia la célula diana, mientras que el receptor CD4 y los lazos V1/V2 de gp120 se alejan (Liu et al., 2008).

El estado de Env unido al anticuerpo b12 parece bloquear cambios conformacionales en gp120 tales como la disposición del lazo V3 y a la exposición de gp41 que conducen finalmente a la entrada viral a la célula diana. Por lo tanto, este complejo Env-b12 dificultaría la entrada del VIH (Liu et al., 2008).

La conformación del complejo Env unido al receptor CD4 es susceptible al reconocimiento por anticuerpos (Kwon et al., 2012) como se ha observado en las investigaciones que indicaron una menor presencia de glicanos en la superficie de Env, y por consiguiente, una mayor facilidad para ser neutralizado (Pancera et al., 2014).

La estructura de Env es muy heterogénea debido a su flexibilidad, el blindaje de glicanos (Munro y Mothes, 2014), las constantes mutaciones que alteran la composición genética del virus (Pancera et al., 2014), y al número de estos complejos en la superficie de la envoltura viral. Eso permite al VIH evadir con éxito el sistema inmune del hospedador (Merk y Subramaniam, 2013).

Como consecuencia de todo lo anterior, es complicado detallar la estructura de Env. No obstante, en los últimos años se ha realizado un gran avance en el conocimiento de la estructura molecular del complejo que fue posible gracias a la generación de trímeros solubles y un análisis de reemplazo con deuterio seguido de espectrometría de masas (Munro y Mothes, 2014).

8. Interacción entre las glicoproteínas gp120 y gp41

En la conformación nativa de Env, las glicoproteínas gp120 y gp41 interaccionan a través de contactos no covalentes localizados en regiones adyacentes a los bucles V1/V2 y V3 de gp120 y cercanas al sitio de unión al receptor (Liu et al., 2008).

Los dominios N- y C-terminal de gp120 son accesibles en el protómero de gp120 aunque están altamente protegidos en la conformación del complejo Env. Se deduce que desempeñan un papel importante en la interacción gp120/gp41 (Munro y Mothes, 2014).

Los cambios estructurales que inducen las interacciones receptor-ligando resultan en una conformación abierta, es decir, un estado activo. En él, los protómeros de gp120 rotan hacia el exterior permitiendo a la gp41 quedar expuesta en el centro del complejo Env (Merk y Subramaniam, 2013).

La superficie formada por los dominios interior y exterior y la lámina puente de la gp120 interactúa con el primer dominio extracelular del receptor CD4 (Kwong et al., 1998). Esta unión genera la energía necesaria para promover la reorganización de la estructura de gp120 y cambios en la orientación de sus bucles V1-V3 y la lámina puente hacia la periferia exponiendo así el sitio de unión al correceptor (Rizzuto et al, 1998). Esto supone el paso de un estado cerrado a uno abierto (Merk y Subramaniam, 2013) en el que las regiones flexibles entre los dominios de CD4 permiten la orientación del sitio de unión para el correceptor (Clapham y McKnight, 2001). La superficie expuesta se caracteriza por un núcleo hidrofóbico rodeado por una periferia cargada positivamente, aunque existe una especificidad para el uso del correceptor (CCR5, CXCR4, o ambos) (Kwong et al., 2000). Después de la unión del correceptor, se producen nuevos cambios conformacionales que desencadenan finalmente la exposición del péptido de fusión de la gp41 y la conformación de paquete de seis hélices de gp41 para permitir la entrada del virión al citoplasma celular y así infectar la célula diana (Grupping et al., 2012; Chan et al., 1997).

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