Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Czech)

spinqualitylabelsall models Show:Asymmetric Unit Biological Assembly Drag the structure with the mouse to rotate   Export Animated Image   Print3D 3D struktura léčiva Alzheimerovy choroby Aricept, komplex s acetylcholinesterasou (viz též AChE bivalent inhibitors (Part II)) Úvod Několik inhibitorů cholinesteráz se buď již využívá k léčení symptomů Alzheimerovy choroby, nebo jsou v pokročilých stádiích klinických studií. E2020, označována jako Aricept, je členem velké rodiny inhibitorů acetylcholinesterázy (acetylcholinesterase) (AChE) založených na N-benzylpiperidinu. Léčivo bylo vyvinuto, syntetizováno a ověřeno japonskou firmou Eisai Company. Vytvořen byl na základě QSAR studií provedených ještě před určením 3D struktury acetylcholinesterázy Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Vykazuje výrazné účinky na modelových zvířatech s cholinergní hypofunkcí a s nanomolární afinitou se váže k AChE, a to jak k AChE paúhoře elektrického, tak AChE myši. Výsledky Struktura E2020 komplexu TcAChE ukazuje, že E2020 se nachází v unikátní konformaci v okolí aktivního místa, sahající od záporně nabitého residua W84 v dolní části, až k povrchovému záporně nabitému místu (v okolí W279) v horní části. Interakce se uskutečňuje skrze 'stacking interactions' mezi konzervovanými aromatickými aminokyselinami. E2020 však neinteraguje přímo ani s katalytickou triádou, ani s 'oxyaniontovou dírou', ale pouze zprostředkovaně interakcí s molekulami rozpouštědla. Závěr Struktura ukazuje, že návrh E2020 využil několika důležitých znaků aktivního místa AChE k vytvoření léčiva s vysokou afinitou k AChE a zároveň s vysokou mírou specificity pro AChE v porovnání s butyrylcholinesterázou (BChE). Ukazuje rovněž, která místa v aktivním centru nejsou E2020 obsazena, a mohla by tak být vhodným cílem pro další modifikace E2020 s cílem vytvořit léky s vylepšenými farmaceutickými vlastnostmi. O struktuře 1EVE se skládá z jednoho řetězce se sekvencí z Torpedo californica. V červnu 2004 byl obrázek acetylcholinesterázy od Davida S. Goodsella vybrán jako Molecule of the Month na RCSB PDB. Kompletní krystalografické informace jsou dostupné na OCA. Další zdroje Pro další informace viz: Alzheimer's Disease

Reference

Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Hana Pařízková, Jaime Prilusky, Lucie Kolarova