כמה חוסמי כולינסטרז נמצאים בטיפול סימפטומטי של מחלת אלצהיימר או נמצאים בניסויים קליניים מתקדמים.
E2020 המשווק כאריצפט, הוא חבר משפחה גדולה של מעכבי אצטיל כולין אסתראז, הוא פותח, מסונתז והוערך על ידי חברת "איסיי" ביפן.
מעכבים אלה פותחו על בסיס מחקרי לפני הבהרה של מבנה תלת-ממדי של אצטיל כולין אסתראז מהצלופח החשמלי.
(1ea5)
אריצפט משפר באופן משמעותי את פעילות כולינרגית במודלים של בעלי חיים.
יש לו אפיניות גבוהה לאצטיל כולין אסתראז (גם מהצלופח החשמלי וגם מן העכבר) בטווח של ננו-מולר.
תוצאות
מבנה תלת-ממדי של אריצפט בשילוב עם אצטיל כולין אסתראז מראה שלאריצפט יש unique orientation לאורך נקיק של האתר הפעיל, הוא מתקדם מאתר אניוני (W84) (למטה) עד להאתר אניוני שולי (W279) (למעלה) דרך אינטראקציות עם חומצות אמיניות ארומאטיות שמורות. עם זאת, אריצפט לא יוצר מגעים ישרים עם שלישיית קטליטית או חור אוקסיאניוני, אלא indirectly via solvent molecules.
מסקנות
המבנה התלת-ממדי הזה מראה בדיעבד שעיצוב של ניצל כמה תכונות חשובות בנקיק של האתר הפעיל של אצטיל כולין אסטראז, לייצר תרופה גם עם אפינות גבוהה וגם עם רמה גבוהה של סלקטיביות לאנזים הזה, לעומת בוטיריל כולין אסטראז. זה גם מתווה חללים בתוך הנקיק שאינם תפוסים על ידי אריצפט ויכול לספק אתרים לשינוים הפוטנציאליים כדי לייצר תרופות עם פרופילים תרופתיים משופרים.
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299
Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)
