https://proteopedia.org/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Dafna+AzoulayProteopedia - User contributions [en]2026-09-17T00:30:46ZUser contributionsMediaWiki 1.43.8https://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916184NF-kB (hebrew)2018-06-24T21:49:26Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. '''אתר הקישור המעכב של NF-kB-'''<br />
'''IkB''' הינו חלבון המעכב את שפעול החלבון NF-kB בציטופלזמה.<br />
<br><br><br />
<br />
3.''' אתר מבני סלילי אלפא חלקי-''' <br />
<scene name='78/788816/160-205/1'>שיירים 160-205</scene>(מסומנים בצבע כחול) אינם חלק מרצף ההסכמה של חלבוני Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של סלילי אלפא חלקי בתוך האתר.<br />
<br />
<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
הדיאגרמה שלפניכם, מתארת באופן סכמטי את האינטראקציות בין <scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>11 חומצות אמיניות</scene> (בסצנה כל חומצה אמינית מסומנת בצבע שונה)<br />
של החלבון p50 לבין 11 בסיסים DNA.<br />
<br><br><br />
<br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה, מאפשר להשוות את מבנה החלבון בבעלי החיים השונים. השוואה זו גילתה שקיימים שינויים אבולוציוניים בחלבון NFKN.<br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
'''א. בציטופלסמה'''<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
'''ב. בגרעין<br />
'''<br><br />
p50, חלבון מונומר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' לחקר הסרטן NF-kB הקשר בין '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
העשרה:<br />
<br><br />
בקרה תקינה (רגוליציה) של מסלולי שפעול NF-kB <br />
חיונית מאוד לביטוי, להתפתחות ולתפקוד תקין של תאים רבים. <br />
הפרעה בתהליכי בקרה של מסלולים אלה נצפית במחלות התפתחותיות רבות, והבולטת שבהן היא מחלת הסרטן. <br />
<br><br />
מחלת הסרטן עשויה להופיע בעקבות גורמים רבים בהם שינויים במיקרוסביבה הגורמים לתגובה דלקתית בתאים וכן, מוטציות אונקוגניות שונות. <br />
<br><br />
תפקיד חלבון ה NF-kB <br />
בהתפתחות התהליך הסרטני בתאים משך את תשומת הלב המחקרית. <br />
<br><br />
<br />
התפתחות התאים הסרטניים בהקשר לפעילות NFkB<br />
בתאים מתבטאת בארבע מנגנונים עיקריים: <br />
<br><br />
<br />
1. עידוד פרוליפרציה של תאים (חלוקת תאים)<br />
ו/או מניעת תהליכי תמותת תאים (תהליכים אפופטוטיים) <br />
<br><br />
<br />
2. עידוד אנגיוגנזה - הווצרות כלי דם המובילים חומרי הזנה וחמצן לאזור<br />
הגידול הסרטני. <br />
<br><br />
<br />
3. עידוד מטסטזיס, של תאי אפיתל ברמות שונות:<br />
תאי האפיתל מאבדים את יכולת ההדבקות שלהם (אדהזיה) ורוכשים בכך תכונות של תאים נודדים. <br />
<br><br />
<br />
4. שינויים בתהליכים מטבוליים של התאים הסרטניים<br />
מנגנון משוב חיובי שגורם לקליטה מוגברת של גלוקוז, שמורה על קצב גבוה של תהליכי גליקוליזה המשפעלים מסלולי NFkB<br />
ושינויים הגורמים לתאי מערכת החיסון לא לטפל בתאים הסרטניים. <br />
<br><br><br />
<br />
אחד מגורמי הבקרה המווסתים פעילות NF-kB<br />
היא נוכחות חלבון p53. <br />
<br />
<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916181NF-kB (hebrew)2018-06-24T21:47:53Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. '''אתר הקישור המעכב של NF-kB-'''<br />
'''IkB''' הינו חלבון המעכב את שפעול החלבון NF-kB בציטופלזמה.<br />
<br><br><br />
<br />
3.''' אתר מבני סלילי אלפא חלקי-''' <br />
<scene name='78/788816/160-205/1'>שיירים 160-205</scene>(מסומנים בצבע כחול) אינם חלק מרצף ההסכמה של חלבוני Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של סלילי אלפא חלקי בתוך האתר.<br />
<br />
<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
הדיאגרמה שלפניכם, מתארת באופן סכמטי את האינטראקציות בין <scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>11 חומצות אמיניות</scene> (בסצנה כל חומצה אמינית מסומנת בצבע שונה)<br />
של החלבון p50 לבין 11 בסיסים DNA.<br />
<br><br><br />
<br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה, מאפשר להשוות את מבנה החלבון בבעלי החיים השונים. השוואה זו גילתה שקיימים שינויים אבולוציוניים בחלבון NFKN.<br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
'''א. בציטופלסמה'''<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' לחקר הסרטן NF-kB הקשר בין '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
העשרה:<br />
<br><br />
בקרה תקינה (רגוליציה) של מסלולי שפעול NF-kB <br />
חיונית מאוד לביטוי, להתפתחות ולתפקוד תקין של תאים רבים. <br />
הפרעה בתהליכי בקרה של מסלולים אלה נצפית במחלות התפתחותיות רבות, והבולטת שבהן היא מחלת הסרטן. <br />
<br><br />
מחלת הסרטן עשויה להופיע בעקבות גורמים רבים בהם שינויים במיקרוסביבה הגורמים לתגובה דלקתית בתאים וכן, מוטציות אונקוגניות שונות. <br />
<br><br />
תפקיד חלבון ה NF-kB <br />
בהתפתחות התהליך הסרטני בתאים משך את תשומת הלב המחקרית. <br />
<br><br />
<br />
התפתחות התאים הסרטניים בהקשר לפעילות NFkB<br />
בתאים מתבטאת בארבע מנגנונים עיקריים: <br />
<br><br />
<br />
1. עידוד פרוליפרציה של תאים (חלוקת תאים)<br />
ו/או מניעת תהליכי תמותת תאים (תהליכים אפופטוטיים) <br />
<br><br />
<br />
2. עידוד אנגיוגנזה - הווצרות כלי דם המובילים חומרי הזנה וחמצן לאזור<br />
הגידול הסרטני. <br />
<br><br />
<br />
3. עידוד מטסטזיס, של תאי אפיתל ברמות שונות:<br />
תאי האפיתל מאבדים את יכולת ההדבקות שלהם (אדהזיה) ורוכשים בכך תכונות של תאים נודדים. <br />
<br><br />
<br />
4. שינויים בתהליכים מטבוליים של התאים הסרטניים<br />
מנגנון משוב חיובי שגורם לקליטה מוגברת של גלוקוז, שמורה על קצב גבוה של תהליכי גליקוליזה המשפעלים מסלולי NFkB<br />
ושינויים הגורמים לתאי מערכת החיסון לא לטפל בתאים הסרטניים. <br />
<br><br />
אחד מגורמי הבקרה המווסתים פעילות NF-kB<br />
היא נוכחות חלבון p53. <br />
<br />
<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916173NF-kB (hebrew)2018-06-24T21:09:26Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. אתר קישור המעכב של שפעול NF-kB- <br />
IkB הינו חלבון המעכב את שפעול החלבון NF-kB בציטופלזמה. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
'''א. בציטופלסמה'''<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' לחקר הסרטן NF-kB הקשר בין '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
העשרה:<br />
<br> <br />
<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916172NF-kB (hebrew)2018-06-24T21:05:41Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. אתר קישור המעכב של שפעול NF-kB- <br />
IkB הינו חלבון המעכב את שפעול החלבון NF-kB בציטופלזמה. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
'''א. בציטופלסמה'''<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' לחקר הסרטן NF-kB הקשר בין '''</center>== <br />
העשרה:<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916171NF-kB (hebrew)2018-06-24T21:03:31Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. אתר קישור המעכב של שפעול NF-kB- <br />
IkB הינו חלבון המעכב את שפעול החלבון NF-kB בציטופלזמה. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
'''א. בציטופלסמה'''<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' לחקר הסרטן NF-kB הקשר בין '''</center>== <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916169NF-kB (hebrew)2018-06-24T20:55:37Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. לאתר בקצה הקרבוקסילי <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר.<br />
<br><br />
החלבון שהתנתק מסומן ועובר פירוק בפרוטאוזום והחלבון הערוך ("הבוגר") הבנוי ממולקולות קטנות יותר, יכול להיכנס לגרעין התא.<br />
<br />
(כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916168NF-kB (hebrew)2018-06-24T20:02:12Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. לאתר בקצה הקרבוקסילי <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br><br />
<br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר. המולקולות הקטנות הן אלה שיכולות להיכנס לגרעין התא (כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br><br />
מרכיבי החלבון המעכבים מסומנים ומועברים לפירוק (דגרגציה).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br><br />
p50, חלבון הומודימר המהווה תת יחידה של<br />
NF-kB. <br />
תת יחידה זו נקשרת ל DNA<br />
יחד עם תת יחידת חלבון נוספת שנקראת RelA. <br />
שתי תת היחידות הקשורות ל DNA<br />
יוצרות מבנה הטרודימר . <br />
<br><br />
משום שרק החלבון p50<br />
גובש, לא ניתן לראות בסצנה את שתי תת היחידות אלא רק את p50 <br />
קשור ל DNA פעמיים. <br />
כך, לא ניתן לראות גם את קשרי המימן הנוצרים בין שני חלבונים אלה.<br />
<br><br />
תת יחידות החלבון במצב ההומודימרי אינן יכולות להוות גורם שיעתוק, כאשר כל אחת בנפרד קשורה ל DNA.<br />
<br><br />
p50 בלבד הקשור לאתר הפרומוטור עשוי להיות גורם מעקב שיעתוק. <br />
<br><br />
בקרת שיעתוק בגרעין יכולה להיות:<br />
<br><br />
על ידי קישור חלבון אחד, הומודימר, לאתר הפרומוטור, או לניתוק ההטרודימר הקשור. <br><br />
בקרת שיעתוק מרכיבי החלבון NF-kB <br />
ו/או שיעתוק כל אחד מחלבוני הבקרה או האנזימים הקשורים בשיפעול NF-kB:<br />
<br><br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's<br />
<br />
<br />
<br />
<br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916167NF-kB (hebrew)2018-06-24T19:28:23Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. לאתר בקצה הקרבוקסילי <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולת חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולות החלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר. המולקולות הקטנות הן אלה שיכולות להיכנס לגרעין התא (כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br><br />
מרכיבי החלבון המעכבים מסומנים ומועברים לפירוק (דגרגציה).<br />
<br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br />
<br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916166NF-kB (hebrew)2018-06-24T19:18:06Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. לאתר בקצה הקרבוקסילי <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
משום היות החלבון פקטור שיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים בסביבה החיצונית של התא, לצורך שיפעולו<br />
מתקיימים בתא מעגלי בקרה רבים המבוססים אל הולכת אותות תאיים. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולות חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולת חלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר. המולקולות הקטנות הן אלה שיכולות להיכנס לגרעין התא (כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br><br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br />
<br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2916165NF-kB (hebrew)2018-06-24T18:57:04Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''NF-kB'''<br />
המהווה<br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
<br />
מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים '''Rel''', המשותף בינהם שכולם נקשרים לDNA ומהווים [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%94%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7-%E2%80%93-%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A8%D7%AA-%D7%AA%D7%91%D7%A0%D7%99%D7%AA-rna פקטורי שעתוק גנים] (בסרטון שבקישור זה תוכלו לצפות בשחקנים נוספים ההכרחים בשעתוק גנים בנוסף לDNA וחלבון המשעתק- RNA פולימראז, קיימים חלבונים נוספים הנקראים פקטורי שעתוק). <br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמישה סוגי חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של סוגים אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br />
[[Image:סוגי חלבוני NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
<br />
בערך זה מוצג החלבון ,'''<scene name='78/788816/P50/4'>P50</scene>''', אחד מהחלבונים המרכיבים את NFKB. החלבון שמוצג שמקורו מאדם גובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה] יחד עם מולקולת DNA קצרה. בסצנה שלפניכם מוצג מונומר (תת יחידה אחת) של חלבון זה ומולקולת ה DNA הקשורה אליו. <br />
<br> <br />
<br />
P50, בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/3'>אתר קישור</scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים,<br />
<br />
כיום ידוע כי P50 הוא גורם בקרה, פקטור שעתוק [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי] חשוב. <br />
<br />
<br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br><br> <br />
באיור שלפניכם מוצגים גורמים סביבתיים שונים (סיגנלים), המבקרים את שפעול החלבון NF-kB ('''בצבע אדום''') המאפשר תהליכים תוך תאיים המבקרים שעתוק גנים שונים ('''בצבע כחול'''). <br />
<br> <br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
<br />
במבנה שמוצג נראה <scene name='78/788816/P65_and_p50_and_dna_hide/1'>הומודימר המורכב משתי תת יחידות של P50</scene> העוטפות את הDNA (המסומן באדום).<br />
<br><br><br />
כל חלבון בנוי משרשרת של חומצות אמיניות המכילה <scene name='78/788816/Amini_and_karboksil/1'>קצה אמיני וקצה קרבוקסיל</scene><br />
,החלבונים מתקפלים ליצירת מבנה מרחבי יחודי לכל חלבון.<br />
<br><br />
[[Image:קצה_N_C.png]]<br />
<br><br />
[בסרגל שלפניכם מוצגים צבעי הקצוות של החלבון , באדום הקצה הקרבוקסילי , בכחול הקצה האמיני, הצבעים האחרים מסמלים קרבה או ריחוק מקצוות אלה] <br />
<br><br><br />
אורך החלבון P50 מורכב מ<scene name='78/788816/P50_with_aa/2'>364 חומצות אמיניות</scene>,<br />
בסצנה שלפניכם מוצגת כל סוג של חומצת אמינו בצע אחר<br />
<br><br> <br />
'''ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון:''' מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix_dna_hide/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet_dna_hide/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet) <scene name='78/788816/P50_non_defined/2'>ומבנים לא מוגדרים</scene>, כאשר <scene name='78/788816/Active_site_red/1'>אתר הקישור</scene> של P50 עם הDNA מורכב מחלבונים שמבנם לא מוגדר (המבנים של אתר הקישור מסומנים בצבע אדום) .<br />
<br><br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אתרים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1.'''R'''el '''H'''omolog '''D'''omain - '''RHD''' - אתר שמור בכל משפחת חלבוני Rel'''– מהווה אתר הקישור ל DNA'''. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA , מבנה RHD כמן כנף של פרפר המתחלק לשני אזורים, קטן והשני גדול ממנו:<br />
<br><br />
'''האתר הקטן''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/1'>בקצה הקרבוקסילי</scene>- (245-366 חומצות אמיניות) C-terminal '''מסומן בצבע אדום''', יוצר את שטח המגע ומספר אינטראקציות <br />
בין פוספט ל DNA. <br />
<br><br />
<br />
'''האתר הגדול''' יותר <scene name='78/788816/C_terminal/2'>הקצה האמיני</scene> (2-244 חומצות אמיניות )- N-terminal '''מסומן בצבע כחול''', יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA.<br />
<br><br />
<scene name='78/788816/Aa_43/1'>השייר 43</scene> - Proline (בצבע כחול עם הילה צהובה), מהווה תחילת ה RHD ותחילת הקצה האמיני. <br />
<br><br><br />
2. לאתר בקצה הקרבוקסילי <br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
<br><br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא, נעשה באמצעות מסלולי בקרת אותות המתקיימים הן בציטופלסמה והן בגרעין:<br />
<br><br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
<br />
<br />
בציטופלסמה, המצב הלא פעיל של NF-kB מושג הן בגלל אורך יחידות החלבון והן בגלל<br />
קישור החלבונים לחלבון מעכב NF-kB.<br />
<br><br />
בעקבות רצף אותות (סיגנלים) תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
.מבצע פוספורילציה (זירחון) ליחידות החלבון,<br />
תהליך זה מוביל לחיתוך החלבון המעכב ולחיתוך מולקולת חלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר. המולקולות הקטנות הן אלה שיכולות להיכנס לגרעין התא (כך למשל, מ<br />
p105<br />
נוצרת מולקולה p50).<br />
<br><br />
<br><br><br />
ב. בגרעין <br />
<br />
<br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולות חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים (סיגנלים- אותות חוץ תאיים), מתקיימים בו מעגלי בקרה רבים המבוססים על הולכת אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית (בציטופלזמה) ובקרת שיעתוק (בגרעין התא) לשפעול NF-kB בעצמו, להפיכתו לפעיל על מנת שיוכל לחדור מהציטופלזמה לגרעין התא . <br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2913281NF-kB (hebrew)2018-06-19T11:30:34Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>NF-kB</scene><br />
) מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים Rel, המשותף ביניהם הוא שכולם מהווים <br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורמי שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמש משפחות חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של משפחות אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br><br />
[[Image:משפחות NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
'''<scene name='78/788816/P50/1'>P50</scene>''' הוא החלבון שגובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה], בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/1'>אתר קישור ייחודי </scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
NF-kB מהווה <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים, P50 הוא גורם בקרה <br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי]<br />
חשוב. <br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br> <br />
<br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
במבנה שמוצג נראית <scene name='78/788816/T_factor/1'>שתי תתי יחידות של ההומודימר P50 (בצבע ירוק) ו-DNA.</scene> <br />
מבנה הדימר של p50 שגובש, אורכו <scene name='78/788816/P50_with_aa/1'>364 חומצות אמינו</scene> (aa 2-366) כל צבע מייצג חומצה אמינית שונה, צולם בעזרת קריסטלוגרפית קרני X.<br />
<br><br> <br />
ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet)<scene name='78/788816/P50_non_defined/1'>ומבנים לא מוגדרים</scene> .<br />
<br><br />
'''בחלבון p50 ניתן לזהות מספר אזורים חשובים: <br />
'''<br />
<br><br />
1. RHD- Rel Homolog Domain- אתר הומולוגי שמור בכל משפחת חלבוני Rel–מהווה אתר הקישור ל DNA. <br />
אורכו 300 חומצות אמיניות. מאופיינים בשני אתרים מרוחקים הנקשרים לDNA:<br />
<br><br />
'''הקטן יותר''' בקצה הC-terminal (245-366 חומצות אמיניות) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם הDNA.<br />
<br><br />
<br />
'''הגדול יותר''' הקצה ה-N-terminal (2-244 חומצות אמיניות) יוצר לולאת היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. <br />
<br />
<br />
</p><br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר <scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>N-terminal region</scene> , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
מעבר אותות בתא הוא תהליך שבו מומר סוג אחד של מולקולת אות לסוג/ים אחרים.<br />
<br><br />
תהליך מעבר האותות כולל סדרת תגובות ביוכימיות, מהירות, המתווכות באמצעות אנזימים והפעלת שליחים שניוניים.<br />
<br><br />
בסיום התהליך מתקבל שינוי או תגובה של מערכת או מספר מערכות בתא.<br />
מסלול מעבר אותות בתא מאפשר בקרה<br />
בשלבים השונים של המסלול. <br />
שפעול החלבון NF-kB <br />
כפקטור שיעתוק בתא באמצעות מסלול בקרת אותות בציטופלסמה ובגרעין:<br />
<br><br />
<br />
א. בציטופלסמה<br />
<br><br />
היחידות החלבוניות הבונות את ה NFkB<br />
הן מולקולות גדולות (p105, p100 וכו').<br />
בעקבות סיגנלים תאיים, מתרחש תהליך שיפעול, אשר במהלכו אנזים מסוג קינאז IKK<br />
מבצע פוספורילציה (זירחון) לתת היחידות החלבוניות,<br />
אשר מוביל לחיתוך מולקולת חלבון הגדולות למולקולות קטנות יותר. המולקולות הקטנות הן אלה שיכולות להכנס לגרעין התא<br />
<br />
<br><br><br />
<br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולות חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים (סיגנלים- אותות חוץ תאיים), מתקיימים בו מעגלי בקרה רבים המבוססים על הולכת אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית (בציטופלזמה) ובקרת שיעתוק (בגרעין התא) לשפעול NF-kB בעצמו, להפיכתו לפעיל על מנת שיוכל לחדור מהציטופלזמה לגרעין התא . <br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2913266NF-kB (hebrew)2018-06-19T10:30:52Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>NF-kB</scene><br />
) מורכב מחלבונים ממשפחת חלבונים שנקראים Rel, המשותף ביניהם הוא שכולם מהווים <br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורמי שעתוק גנים] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
'''NF-kB מורכב מחמש משפחות חלבונים '''<br />
: P100/P52, P105/P50, Rel B, c-Rel, Rel A.<br />
<br> <br />
<br />
כאשר צירופים של משפחות אלו, יוצרים סוגי קומפלקסים [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימרים או הומודימרים] שונים של NF-kB , בעלי תיפקודים שונים.<br />
<br><br><br><br />
[[Image:משפחות NFKB.png]]<br />
<br><br> <br />
<br />
'''<scene name='78/788816/P50/1'>P50</scene>''' הוא החלבון שגובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה], בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/1'>אתר קישור ייחודי </scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
NF-kB מהווה <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים, P50 הוא גורם בקרה <br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי]<br />
חשוב. <br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br> <br />
<br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
בסעיף זה נעסוק רק במבנה החלבון p50, משום שזה החלבון שגובש, אם כי נזכיר את תת היחידה השנייה <br />
הקשורה אל החלבון, כתנאי הכרחי בבניית גורם השיעתוק.<br />
במבנה שמוצג נראית <scene name='78/788816/T_factor/1'>שתי תתי יחידות של ההומודימר P50 (בצבע ירוק) ו-DNA.</scene> <br />
מבנה הדימר של p50 שגובש, אורכו <scene name='78/788816/P50_with_aa/1'>364 חומצות אמינו</scene> (aa 2-366) כל צבע מייצג חומצה אמינית שונה, צולם בעזרת קריסטלוגרפית קרני X.<br />
<br><br> <br />
ניתן לזהות במבנה השניוני של החלבון מבני <scene name='78/788816/P50_alpha_helix/1'>סלילי אלפא</scene> (Alpha Helix), מבני <scene name='78/788816/P50_beta_sheet/1'>משטחי ביתא</scene> (Beta Sheet)<scene name='78/788816/P50_non_defined/1'>ומבנים לא מוגדרים</scene> .<br />
.<br />
</p><br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר <scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>N-terminal region</scene> , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
<br><br />
הקומפלקס NF-kB, נמצא בתאים הומניים ונתגלה גם גם בתאי בעלי חיים ממחלקות שונות כמו: נבוביים כמו אלמוגים והידרה, ספוגיים, חרקים כמו תאי עשים, ייתוש וזבוב הפרות ועוד.<br />
ריצוף הגנום של בעלי חיים אלה מאפשר השוואה במבנה החלבון בבעלי החיים השונים, ולהעריך את השינויים האבולוציוניים בחלבון ה NFKN.<br />
<br><br />
וכן נמצא שקיימים <scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>אתרים שמורים אבולוציוניים</scene> לאורך כל סוגי המחלקות של בעלי החיים, האתרים השמורים מסומנים בצבע סגול כהה ואילו אתרים לא שמורים מסומנים בצבע כחול (ניתן להיעזר בתמונה המצורפת עם מדדי השמירה האבולוציונית בצבעים השונים), האתר השמור ביותר הוא אתר הקישור של החלבון NF-kB עם הDNA (אתר RDH).<br />
<br />
<br />
<br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול מעבר אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולות חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים (סיגנלים- אותות חוץ תאיים), מתקיימים בו מעגלי בקרה רבים המבוססים על הולכת אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית (בציטופלזמה) ובקרת שיעתוק (בגרעין התא) לשפעול NF-kB בעצמו, להפיכתו לפעיל על מנת שיוכל לחדור מהציטופלזמה לגרעין התא . <br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2910253NF-kB (hebrew)2018-06-12T09:28:28Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<br />
<StructureSection load='1svc' size='400' side='left' scene='78/788816/P65_and_p50/1'><br />
<br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
'''N'''uclear '''F'''actor '''k'''appa-light-chain-enhancer of activated '''B''' cells) '''<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>NF-kB</scene><br />
) הוא חלבון [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%93%D7%99%D7%9E%D7%A8 הטרודימר,] המורכב משתי תת יחידות הנקראות P65 ( בצבע ירוק) וP50 ( בצבע תכלת).<br />
<br> <br />
<br />
'''P50''' הוא החלבון שגובש בשיטת [https://davidson.weizmann.ac.il/online/askexpert/life_sci/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%A8%D7%A4%D7%99%D7%94-%D7%95%D7%9B%D7%99%D7%A6%D7%93-%D7%94%D7%99%D7%90-%D7%A7%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%9C%D7%9E%D7%A6%D7%99%D7%90%D7%AA-%D7%9E%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%94%D7%A8%D7%99%D7%91%D7%95%D7%96%D7%95%D7%9D-%D7%90%D7%99%D7%AA%D7%9D קריסטלוגרפיה], בעל <scene name='78/788816/Active_site_yellow/1'>אתר קישור ייחודי </scene> (מסומן בצבע צהוב) לקישור החלבון עם הDNA. <br />
<br> <br />
NF-kB מהווה [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%92%D7%95%D7%A8%D7%9D_%D7%A9%D7%A2%D7%AA%D7%95%D7%A7 גורם שעתוק] (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שעתוק הגן לmRNA).<br />
<br> <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר [https://stwww1.weizmann.ac.il/immuno/%D7%AA%D7%90%D7%99-b/ בתאי B] ובתאים [https://www.maccabi4u.co.il/19098-he/Maccabi.aspx לימפוציטים], תאי מערכת החיסונית.<br />
<br> <br />
<br />
בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (סיגנלים המעבירים מסרים מחוץ לתא אל פנים התא) גורמים לשיפעול NF-kB הנמצא בציטופלזמה של כל סוגי התאים בגוף, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים, P50 הוא גורם בקרה <br />
[https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A4%D7%9C%D7%99%D7%90%D7%95%D7%98%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%94 פליאוטרופי]<br />
חשוב. <br />
<br> <br />
'''NF-kB אחראי לבקרת גנים שונים:'''<br />
הפעלת תגובות חיסוניות ודלקתיות , בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת ([https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/life_sci/%D7%90%D7%A4%D7%95%D7%A4%D7%98%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1-%E2%80%93-%D7%9B%D7%A9%D7%94%D7%AA%D7%90-%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%99%D7%98-%D7%9C%D7%94%D7%AA%D7%90%D7%91%D7%93 אפופטוזיס]), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים.<br />
<br> <br />
השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
<br> <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
<br />
<br> <br />
<br />
[[Image:פקטור שעתוק.png]]<br />
<br><br> <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
– שייך למשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. ביונקים מורכבת המשפחה מ 5 פקטורים: <br />
בכולם רצף של 300 חומצות אמינו שמורות שתפקידו הוא אתר הקישור של גורם השעתוק עם דנ"א (RHD- Relhomology domain) ורצף בתוך ה RHD הנחוץ לדימריזציה, לקישור ל DNA, לאינטראקציה עם IkB's וכן גם ולצורך מעבר לתוך הגרעין. <br />
מבנים גבישיים של ההומודימר <scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>p50</scene> ושל ההטרודימרים p50/p-65 הנקשרים ל DNA מראים <br />
שהקצה האמיני של RDH מתווך קישור ייחודי של NF-kB ל DNA, רצף קונצנזוס (רצף DNA שמרכיב את הגורם השעתוק השמור, שחוזר על עצמו בכל מיני אורגניזמים) מצוי באלמנטים רגולטורים של הגנים .<br />
</p><br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר <scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>N-terminal region</scene> , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל אתר פעיל.png]]<br />
</p><br />
==<center>''' שימור אבולוציוני '''</center>==<br />
<br />
<br><br />
<p dir='rtl'><br />
<scene name='78/788816/Evolutionary_conservation/1'>שימור אבולוציוני</scene> <br />
[[Image:Consurf_key_small.gif|200px|right]]<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<br><br><br><br />
<br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB מסלול בקרת אותות של '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
חלבוני NF-kB<br />
נמצאים בציטוזול שבציטופלזמה קשורים למולקולות חלבון מקבוצת<br />
IkB's , '''IkB's''' מהווים מעכבים של NF-kB.<br />
<br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים (סיגנלים- אותות חוץ תאיים), מתקיימים בו מעגלי בקרה רבים המבוססים על הולכת אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית (בציטופלזמה) ובקרת שיעתוק (בגרעין התא) לשפעול NF-kB בעצמו, להפיכתו לפעיל על מנת שיוכל לחדור מהציטופלזמה לגרעין התא . <br />
בכל מסלולי האיתות בתא המובילים להשראת NF-kB , קיימת פעילות האנזים IKB קינאז ('''IKK''') המבצע פוספורילציה של IKB (המעכב) כך גורם לניתוקו מהדימר שאליו מחובר לNF-kB ובהמשך מוביל אותו לדגרדציה (פירוק). <br />
<br> <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'> <br />
[[Image:מסלול בקרת אותות.png]]<br />
</p><br />
<br> <br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer<br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/P65_and_p50/1'>פקטור שעתוק עם שתי השרשראות</scene></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2907785NF-kB (hebrew)2018-06-05T11:30:41Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div><scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<br />
==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<Structure load='1svc' size='350' frame='true' align='left' caption='Insert caption here' scene='Insert optional scene name here' /><br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NF-kB .<br />
הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווים <scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene>. <br />
<br> <br />
החלבון נקשר לרצף DNA ייחודי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שיעתוק הגן ל mRNA ). גורם השיעתוק נחשב גורם פליאוטרופי חשוב, אחראי להפעלת גנים שונים. <br />
NF-kB מעורב בתגובות חיסוניות ודלקתיות, בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת (אפופטוזיס), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים. השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר בתאי B של המערכת החיסונית ובתאים לימפוציטים. בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (מחוץ לתא) המשפעלת את NF-kB נצפתה בכמעט, כל סוגי התאים, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים. <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB בקרת פעילות '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
הגנים השונים המהווים מטרות שפעול על ידי NF-kB, מאפשרים לאורגניזם להגיב באופן אפקטיבי לשינויים <br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים, מתקיימים מעגלי בקרה רבים המבוססים על אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית ובקרת שיעתוק. <br />
חלבון מקבוצת חלבוני IkB's הקשור NF-kB ושומר על המולקולה בקומפלס לא פעיל בציטוזול /<br />
השראת אקטיבציה- של NF-kB נעשית באמצעות פוספורילציה של החלבון המעכב IkB וניתוקו מ NFKB. <br />
בכל מסלולי האיתות בתא, המובילים לשפעול NF-kB ישנה פעילות האנזים IKB קינאז (IKK). האחראי לפוספורילציה של IKB, ניתוקו מהדימר NF-kB ובהמשך דגרגציה שלו. <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
– שייך למשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. ביונקים מורכבת המשפחה מ 5 פקטורים: <br />
בכולם רצף של 300 חומצות אמינו שמורות שתפקידו הוא אתר הקישור של גורם השעתוק עם דנ"א (RHD- Relhomology domain) ורצף בתוך ה RHD הנחוץ לדימריזציה, לקישור ל DNA, לאינטראקציה עם IkB's וכן גם ולצורך מעבר לתוך הגרעין. <br />
מבנים גבישיים של ההומודימר <scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>p50</scene> ושל ההטרודימרים p50/p-65 הנקשרים ל DNA מראים <br />
שהקצה האמיני של RDH מתווך קישור ייחודי של NF-kB ל DNA, רצף קונצנזוס (רצף DNA שמרכיב את הגורם השעתוק השמור, שחוזר על עצמו בכל מיני אורגניזמים) מצוי באלמנטים רגולטורים של הגנים .<br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר <scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>N-terminal region</scene> , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:Image-מודל_האתר_הפעיל.png]]<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer</div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2907780NF-kB (hebrew)2018-06-05T11:24:17Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div><scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<br />
==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<Structure load='1svc' size='350' frame='true' align='left' caption='Insert caption here' scene='Insert optional scene name here' /><br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NF-kB .<br />
הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווים <scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene>. <br />
<br> <br />
הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווה גורם שיעתוק הנקשר לרצף DNA ייחודי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שיעתוק הגן ל mRNA ). גורם השיעתוק נחשב גורם פליאוטרופי חשוב, אחראי להפעלת גנים שונים. <br />
NF-kB מעורב בתגובות חיסוניות ודלקתיות, בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת (אפופטוזיס), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים. השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר בתאי B של המערכת החיסונית ובתאים לימפוציטים. בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (מחוץ לתא) המשפעלת את NF-kB נצפתה בכמעט, כל סוגי התאים, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים. <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB בקרת פעילות '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
הגנים השונים המהווים מטרות שפעול על ידי NF-kB, מאפשרים לאורגניזם להגיב באופן אפקטיבי לשינויים <br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים, מתקיימים מעגלי בקרה רבים המבוססים על אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית ובקרת שיעתוק. <br />
חלבון מקבוצת חלבוני IkB's הקשור NF-kB ושומר על המולקולה בקומפלס לא פעיל בציטוזול /<br />
השראת אקטיבציה- של NF-kB נעשית באמצעות פוספורילציה של החלבון המעכב IkB וניתוקו מ NFKB. <br />
בכל מסלולי האיתות בתא, המובילים לשפעול NF-kB ישנה פעילות האנזים IKB קינאז (IKK). האחראי לפוספורילציה של IKB, ניתוקו מהדימר NF-kB ובהמשך דגרגציה שלו. <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
– שייך למשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. ביונקים מורכבת המשפחה מ 5 פקטורים: <br />
בכולם רצף של 300 חומצות אמינו שמורות שתפקידו הוא אתר הקישור של גורם השעתוק עם דנ"א (RHD- Relhomology domain) ורצף בתוך ה RHD הנחוץ לדימריזציה, לקישור ל DNA, לאינטראקציה עם IkB's וכן גם ולצורך מעבר לתוך הגרעין. <br />
מבנים גבישיים של ההומודימר p-50 ושל ההטרודימרים p50/p-65 הנקשרים ל DNA מראים <br />
שהקצה האמיני של RDH מתווך קישור ייחודי של NF-kB ל DNA, רצף קונצנזוס (רצף DNA שמרכיב את הגורם השעתוק השמור, שחוזר על עצמו בכל מיני אורגניזמים) מצוי באלמנטים רגולטורים של הגנים .<br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר <scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>N-terminal region</scene> , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:Image-מודל_האתר_הפעיל.png]]<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer</div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2907778NF-kB (hebrew)2018-06-05T11:22:51Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div><br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<br />
==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<Structure load='1svc' size='350' frame='true' align='left' caption='Insert caption here' scene='Insert optional scene name here' /><br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NF-kB .<br />
<scene name='78/788816/T_factor/1'>גורמי שעתוק</scene> הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. <br />
<br> <br />
הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווה גורם שיעתוק הנקשר לרצף DNA ייחודי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שיעתוק הגן ל mRNA ). גורם השיעתוק נחשב גורם פליאוטרופי חשוב, אחראי להפעלת גנים שונים. <br />
NF-kB מעורב בתגובות חיסוניות ודלקתיות, בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת (אפופטוזיס), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים. השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר בתאי B של המערכת החיסונית ובתאים לימפוציטים. בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (מחוץ לתא) המשפעלת את NF-kB נצפתה בכמעט, כל סוגי התאים, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים. <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB בקרת פעילות '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
הגנים השונים המהווים מטרות שפעול על ידי NF-kB, מאפשרים לאורגניזם להגיב באופן אפקטיבי לשינויים <br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים, מתקיימים מעגלי בקרה רבים המבוססים על אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית ובקרת שיעתוק. <br />
חלבון מקבוצת חלבוני IkB's הקשור NF-kB ושומר על המולקולה בקומפלס לא פעיל בציטוזול /<br />
השראת אקטיבציה- של NF-kB נעשית באמצעות פוספורילציה של החלבון המעכב IkB וניתוקו מ NFKB. <br />
בכל מסלולי האיתות בתא, המובילים לשפעול NF-kB ישנה פעילות האנזים IKB קינאז (IKK). האחראי לפוספורילציה של IKB, ניתוקו מהדימר NF-kB ובהמשך דגרגציה שלו. <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
– שייך למשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. ביונקים מורכבת המשפחה מ 5 פקטורים: <br />
בכולם רצף של 300 חומצות אמינו שמורות שתפקידו הוא אתר הקישור של גורם השעתוק עם דנ"א (RHD- Relhomology domain) ורצף בתוך ה RHD הנחוץ לדימריזציה, לקישור ל DNA, לאינטראקציה עם IkB's וכן גם ולצורך מעבר לתוך הגרעין. <br />
מבנים גבישיים של ההומודימר p-50 ושל ההטרודימרים p50/p-65 הנקשרים ל DNA מראים <br />
שהקצה האמיני של RDH מתווך קישור ייחודי של NF-kB ל DNA, רצף קונצנזוס (רצף DNA שמרכיב את הגורם השעתוק השמור, שחוזר על עצמו בכל מיני אורגניזמים) מצוי באלמנטים רגולטורים של הגנים .<br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר N-terminal region , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:Image-מודל_האתר_הפעיל.png]]<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer</div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=NF-kB_(hebrew)&diff=2907775NF-kB (hebrew)2018-06-05T11:09:55Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div><scene name='78/788816/T_factor/1'>פקטור שעתוק</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/1'>אתר הפעיל חום</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_brown/2'>אתר פעיל חום בלי דנ"א</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Active_site_colors/1'>אתר הפעיל וחומוצות אמיניות בצבעים</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Secondary_structure/1'>מבנה שניוני שרשראות אלפא ושרשראות שית</scene><br />
<br />
<br />
<scene name='78/788816/N-c_terminal/1'>קצוות N-C טרמינרל</scene><br />
<br />
<scene name='78/788816/Hidrofobi/1'>הידרופובי והידרופילי</scene><br />
<br />
<br />
==<center>'''פקטור שעתוק NF-kB'''</center>==<br />
<br />
<Structure load='1svc' size='350' frame='true' align='left' caption='Insert caption here' scene='Insert optional scene name here' /><br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>'''רקע'''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NF-kB .הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווים גורמי שיעתוק<br />
<br> <br />
הינו חלבון ממשפחת חלבונים המהווה גורם שיעתוק הנקשר לרצף DNA ייחודי, הנמצא לפני החלק המקודד של הגן, ובכך משפיע על שיעתוק הגן ל mRNA ). גורם השיעתוק נחשב גורם פליאוטרופי חשוב, אחראי להפעלת גנים שונים. <br />
NF-kB מעורב בתגובות חיסוניות ודלקתיות, בתגובות למצבי דחק וויסות תהליכי התרבות מהירה של תאים (פרוליפרציה) ותהליכי תמותת תאים מתוכננת (אפופטוזיס), גדילה, התמיינות והתפתחות תאים, התפתחות עוברית, פיזיולוגיה של העצם, העור ומערכת העצבים. השראת הפעלה של NF-kB נצפתה גם בעקבות חשיפה למצבים פיזיקליים כמו קרינת גמא או קרינת UV. <br />
החלבון נתגלה ב 1986 כפעיל בעיקר בתאי B של המערכת החיסונית ובתאים לימפוציטים. בהמשך המחקר הסתבר שפעילות אקסוגנית (מחוץ לתא) המשפעלת את NF-kB נצפתה בכמעט, כל סוגי התאים, וכן זוהו אתרי קישור יעודים ל NF-kB בפרומוטורים (אזור קדם שיעתוק) של גנים רבים. <br />
כך, המצאות NF-Kb ופעילותו, חיונית לפעילות מגוונת הנגרמת כתוצאה מגירויים חיצוניים שונים ומהווה אלמנט מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מגוונים ובכל סוגי התאים. <br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' NFkB בקרת פעילות '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
הגנים השונים המהווים מטרות שפעול על ידי NF-kB, מאפשרים לאורגניזם להגיב באופן אפקטיבי לשינויים <br />
בסביבה החיצונית. משום היותו פקטור תיעתוק של גנים רבים, המשופעל על ידי גירויים מגוונים, מתקיימים מעגלי בקרה רבים המבוססים על אותות תאים, בקרה ציטופלסמטית ובקרת שיעתוק. <br />
חלבון מקבוצת חלבוני IkB's הקשור NF-kB ושומר על המולקולה בקומפלס לא פעיל בציטוזול /<br />
השראת אקטיבציה- של NF-kB נעשית באמצעות פוספורילציה של החלבון המעכב IkB וניתוקו מ NFKB. <br />
בכל מסלולי האיתות בתא, המובילים לשפעול NF-kB ישנה פעילות האנזים IKB קינאז (IKK). האחראי לפוספורילציה של IKB, ניתוקו מהדימר NF-kB ובהמשך דגרגציה שלו. <br />
רגולציה נוספת של פעילות NF-kB מתבצעת על ידי שינויים שלאחר התיעתוק של מרכיבי החלבון NF-kB:<br />
NF-kB, IKB's, ו IKK's, ובתהליכים רב שלביים בציטופלסמה. <br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' מבנה החלבון '''</center>==<br />
</p><br />
<p dir='rtl'><br />
– שייך למשפחת חלבונים המהווים פקטורי שיעתוק. ביונקים מורכבת המשפחה מ 5 פקטורים: <br />
בכולם רצף של 300 חומצות אמינו שמורות שתפקידו הוא אתר הקישור של גורם השעתוק עם דנ"א (RHD- Relhomology domain) ורצף בתוך ה RHD הנחוץ לדימריזציה, לקישור ל DNA, לאינטראקציה עם IkB's וכן גם ולצורך מעבר לתוך הגרעין. <br />
מבנים גבישיים של ההומודימר p-50 ושל ההטרודימרים p50/p-65 הנקשרים ל DNA מראים <br />
שהקצה האמיני של RDH מתווך קישור ייחודי של NF-kB ל DNA, רצף קונצנזוס (רצף DNA שמרכיב את הגורם השעתוק השמור, שחוזר על עצמו בכל מיני אורגניזמים) מצוי באלמנטים רגולטורים של הגנים .<br />
</p><br />
<br />
<br />
==<center>''' DNAעם ה NFkB אתר הקישור העיקרי של - P50 '''</center>==<br />
<p dir='rtl'><br />
בערך זה נשים דגש על אתר הקישור של NFkB בדנ"א - אתר זה נקרא P50<br />
<br />
p50 הומודימר של NFkB הקשור ל DNA, נמצא בגרעין של מספר סוגי תאים. אחת המטרות החשובות של החלבון הוא אתר MHC (major histocompatibility complex ). <br />
האזור ההומולוגי של RHD מאופיין בשני אתרי beta-barrel, אשר נקשרים ל DNA באזור ה major groove. <br />
שני הדומיינים נקשרים לשלד ה DNA כאשר, הקצה ה amino-terminal domain (ATD) יוצר לולאת <br />
היכרות המגיבה עם בסיסי ה DNA. ה C-terminal domain אתר דימריזציה המתקשר עם IkB. <br />
ב P50 של NFkB יש כ 435 שיירי חומצות אמינו. <br />
הרפרסור p105 כולל רצף ankyring repeats ב C-terminal. הסרה פרוטאוליטית של רצף זה <br />
תאפשר הובלת p50 אל הגרעין. <br />
ה RHD של p50 כולל שני דומיינים מרוחקים: <br />
הקטן יותר C-terminal domain(245-366) יוצר את שטח המגע ומספר גדול של אינטראקציות פוספט עם <br />
הDNA. <br />
הגדול יותר N-terminal region , מכיל שיירים (2-244) המתקשרים עם בסיסי ה DNA. <br />
השיירים 43-244 נראים היטב בקריסטלוגרפיה. <br />
שיירים 160-205 אינם חלק מרצף הקונצנזוס של Rel, והם יוצרים מבנה קומפקטי של alpha helix<br />
חלקי, בתוך הדומיין. <br />
המקטע הקצר המחבר בין שני הדומיינים משמש כציר, משום שהדימר אוחז ב 11 זוגות בסיסי ה<br />
DNA כלסתות וצריך להיפתח כדי לעטוף את הסליל הכפול.<br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
<br />
דיאגרמה סכמטית של האינטראקציות הפולריות בין p50 ו 11bp של ה DNA. אינטראקציות בין החלבון לבין ה DNA מסומנות בחיצים. אינטראקציות בתוך החלבון מסומנות בקים. His 67, His 144, Lys 244- אינם זהים בין p50 ל p65. <br />
הסליל הכפול של ה DNA הנמצא באנטראקציה עם <br />
NF-Kb P50: הכיפוף הסלילי בקו מודגש, ה DNA "מתכופף" לכיוון הדומיינים הממוקמים בסמוך<br />
ל major groove בצד ימין של ה DNA. <br />
</p><br />
<br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
[[Image:מודל האתר הקישור]]<br />
</p><br />
<br />
<p dir='rtl'><br />
==<center>''' דף התלמיד '''</center>==<br />
</p><br />
<br />
<br />
== מקורות מידע ==<br />
<br />
1. ;Müller CW, Rey FA, Sodeoka M, Verdine GL, Harrison SC (January 1995). "Structure of the NF-kappa B p50 homodimer bound to DNA". Nature.<br />
<br />
2. https://www.creative-diagnostics.com/The-NF-kB-Signaling-Pathway.htm<br />
<br />
3. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation.<br />
<br />
4. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer</div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:NFkB_TABLE.png&diff=2901888File:NFkB TABLE.png2018-05-22T11:10:48Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:%D7%98%D7%91%D7%9C%D7%AA_NF-kB.png&diff=2901887File:טבלת NF-kB.png2018-05-22T11:09:36Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:Chrysanthemum.jpg&diff=2896387File:Chrysanthemum.jpg2018-05-08T10:40:28Z<p>Dafna Azoulay: uploaded a new version of "Image:Chrysanthemum.jpg"</p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:Chrysanthemum.jpg&diff=2896386File:Chrysanthemum.jpg2018-05-08T10:40:24Z<p>Dafna Azoulay: uploaded a new version of "Image:Chrysanthemum.jpg"</p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:Chrysanthemum.jpg&diff=2896382File:Chrysanthemum.jpg2018-05-08T10:37:14Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=File:Koala.jpg&diff=2896380File:Koala.jpg2018-05-08T10:36:36Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=Sandbox_(hebrew)&diff=2896377Sandbox (hebrew)2018-05-08T10:33:29Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>הוא אנזים המצוי כמעט בכל האורגניזמים הנחשפים לחמצן: בבעלי חיים, בצמחים, בפטריות ובמיקרואורגניזמים רבים. <br />
<br><br />
באדם מצוי הקטלאז כמעט בכל תאי הגוף ואיבריו השונים, ובכמות גדולה נמצא בכבד, בכליות ובתאי הדם.<br />
תפקידו של אנזים הקטלאז הוא לפרק<br />
[http://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%99%D7%9E%D7%9F_%D7%A2%D7%9C-%D7%97%D7%9E%D7%A6%D7%A0%D7%99 מי חמצן], H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>, למים ולחמצן.<br />
משקלו המולקולרי של החלבון השלם הוא כ- 60 קילו-דלתון.<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<Structure load='<scene name='54/547082/Chain_a/1'>1qqw</scene>' size='400' frame='true' align='left' caption='קטלאז' scene=''/><br />
<br><br />
<br />
----<br />
<scene name='54/547082/A/1'>דפנה</scene><br />
<br />
<scene name='54/547082/Chain_a/1'>chin A</scene><br />
<p dir='rtl'><br />
[http://proteopedia.org/wiki/images/6/63/Shany2.doc דף עבודה]<br />
<br />
<br><br />
<scene name='54/547082/4_hem_groups/1'>ארבע קבוצות ההם</scene><br />
<br><br />
<scene name='54/547082/Ss_bond_example/1'>דוגמה לקשר דיסולפידי</scene><br />
<br />
</p><br />
<scene name='54/547082/A/1'>דפנה</scene><br />
<br />
<br />
==<div style="text-align: right;">פונקציה </div>==<br />
<p dir='rtl'><br />
פונקציה<br />
</p></div>Dafna Azoulayhttps://proteopedia.org/index.php?title=Sandbox_(hebrew)&diff=2896376Sandbox (hebrew)2018-05-08T10:26:30Z<p>Dafna Azoulay: </p>
<hr />
<div>הוא אנזים המצוי כמעט בכל האורגניזמים הנחשפים לחמצן: בבעלי חיים, בצמחים, בפטריות ובמיקרואורגניזמים רבים. <br />
<br><br />
באדם מצוי הקטלאז כמעט בכל תאי הגוף ואיבריו השונים, ובכמות גדולה נמצא בכבד, בכליות ובתאי הדם.<br />
תפקידו של אנזים הקטלאז הוא לפרק<br />
[http://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%99%D7%9E%D7%9F_%D7%A2%D7%9C-%D7%97%D7%9E%D7%A6%D7%A0%D7%99 מי חמצן], H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>, למים ולחמצן.<br />
משקלו המולקולרי של החלבון השלם הוא כ- 60 קילו-דלתון.<br />
<br><br />
<br />
</p><br />
<Structure load='<scene name='54/547082/Chain_a/1'>1qqw</scene>' size='400' frame='true' align='left' caption='קטלאז' scene=''/><br />
<br><br />
<br />
----<br />
<br />
<scene name='54/547082/Chain_a/1'>chin A</scene><br />
<p dir='rtl'><br />
[http://proteopedia.org/wiki/images/6/63/Shany2.doc דף עבודה]<br />
<br />
<br><br />
<scene name='54/547082/4_hem_groups/1'>ארבע קבוצות ההם</scene><br />
<br><br />
<scene name='54/547082/Ss_bond_example/1'>דוגמה לקשר דיסולפידי</scene><br />
<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
==<div style="text-align: right;">פונקציה </div>==<br />
<p dir='rtl'><br />
פונקציה<br />
</p></div>Dafna Azoulay