3D štruktúra lieku proti Alzheimerovej chorobe, Aricept, v komplexe s acetylcholínesterázou
(see also AChE bivalent inhibitors (Part II))
Úvod
Niektoré inhibítory cholínesterázy sú buď používané na symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby alebo sú v pokročilom štádiu klinického testovania. E2020, predávaný ako Aricept, je členom rozsiahlej rodiny N-benzylpiperidínových acetylcholinesterase (AChE) inhibítorov, vyvinutý, syntetizovaný a vyhodnotený spoločnosťou Eisai v Japonsku. Tieto inhibítory boli navrhnuté na základe štúdií QSAR, ktoré predchádzali vyriešeniu 3D štruktúry Torpedo californica AChE (TcAChE) (1ea5). Výrazne zlepšuje výsledky u zvieracích modelov s cholinergickou hypofunkciou a s vysokou afinitou sa viaže na AChE ako u elektrického úhora, tak myši v nanomolárnej koncentrácii.
Výsledky
Kryštálová štruktúra E2020-TcAChE komplexu ukazuje, že E2020 má pozdĺž hrdla aktívneho miesta, kde sa rozkladá od aniónovej časti () aktívneho miesta, dolu, až po okrajovú aniónovú časť (), hore, pomocou aromatických „stacking“ interakcií s konzervovanými aromatickými rezíduami. E2020 avšak neinteraguje priamo s katalytickou triádou prípadne s 'oxyaniónovou dierou' ale len .
Záver
X-ray štruktúra ukazuje, následne, že dizajn E2020 využíva niektoré dôležité vlastnosti aktívneho miesta AChE, za vzniku lieku, ktorý má jednak vysokú afinitu k AChE a zároveň vysoký stupeň selektivity pre AChE oproti butyrylcholinesteráze (BChE). Vymedzuje tiež miesta v aktívnom mieste, ktoré nie sú obsadené s E2020 a môžu poskytnúť priestor pre prípadnú modifikáciu E2020, aby mohli byť vytvorené lieky s lepším farmakologickým profilom.
O tejto štruktúre
1EVE je štruktúra so sekvenciou z Torpedo californica. Jún 2004 RCSB PDB Molecule of the Month na tému Acetylcholinesteráza od David S. Goodsell je 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Plná kryštalografická informáciaje dostupná na OCA.
Ďalšie informácie
Pre ďalšie informácie, pozrite: Alzheimer's Disease
