Lipase (Hebrew)

ליפאז הוא אנזים המיוצר בלבלב ומופרש למעי הדק, תפקידו לפרק את השומנים לגליצרול וחומצות שומן. שומנים הם קבוצה גדולה של ליפידים שונים המהווים מרכיב חיוני בתזונתם של יצורים שונים, נאגרים בגופם ומרכיבים מבנים חשובים בהם. השומנים מורכבים לרב מחומצות שומן הקשורות לגליצרול ונקראים טריגליצרידים. נהוג להבדיל בין שמן לשומן, כאשר השמן משמש לתיאור חומצות שומן נוזליות ואילו שומן הוא בדרך כלל מוצק בטמפרטורת החדר.

ליפאז מבקע טריגליצרידים על ידי פעילות שהיא באופייה אסטראזה, מפרק תרכובות אורגניות הכוללות קשר אסטרי. הפעילות המיטבית של האנזים מתקבלת בנוכחות מלחי מרה ו ב-pH יחסית גבוה בהשוואה לאנזימים מפרקי מזון אחרים המופרשים מבלוטת הלבלב. זו גם הסיבה לכך ששומנים נחשבים למרכיבי המזון היותר קשים לעיכול.

מלחי המרה מופרשים מהכבד ונאגרים בכיס המרה הם משתחררים לתוך התריסריון, ושם הם עוטפים שומנים ויוצרים תחליב להפיכת טיפת שומן גדולות לקטנות יותר, כך מגדילים את שטח הפנים של השומנים, באופן המגדיל את יעילות פעילות הליפאז. כמוכן, נוכחותם של מלחי המרה בסרום, גורמת לשינוי מבני של האנזים מה שמשפר את פעילות האנזים בפירוק שומנים^[1].
אזור האתר הפעיל מאופיין ב (מסומנות באדום) אשר בנוכחות מלחי המרה הן נעות וגורמות לשינוי מבני באתר הפעיל מה שמייעל את קשירת הסובסטרט לאתר הפעיל^[1]. בניגוד לאנזימים פרוטאוליטיים של הלבלב לדוגמה טריפסין המופרשים כקדם-אנזימים בלתי פעילים (דוגמת טריפסינוגן), הליפאז הפנקריאטי מופרש כאנזים בשל ופעיל.

במצב תקין פעילות האנזים נמוכה ביותר, אך באירועים קיצוניים רמות הליפאז בדם עולות במחלות חריפות של הלבלב, באבצסים של הלבלב, בטראומה ללבלב, במחלות ממאירות של הלבלב, בחסימה של דרכי המרה, ובהרעלה מתרופות שהן טוקסיות ללבלב. הליפאז עולה גם במרבית המחלות הדלקתיות של אזור הבטן, כיס מרה, ואי ספיקת כליות^[2].

למרות שמקובל לחשוב שבלוטת הלבלב היא המקור העיקרי של הליפאז , ידוע כיום שלאנזים זה יש לפחות שני איזואנזימים (isoforms), אם כי עדיין לא מוצתה עד תום הבנת הפעילות היחסית של שתי צורות אלו של הליפאז. שני סוגי הליפאז העיקריים במערכת העיכול הם הליפאז הפנקריאטי וכן PLRP2 או pancreatic lipase related protein 2, המופרש אף הוא מהלבלב ^[2].

באדם מוצאים צורות נוספות של ליפאז דוגמת hepatic lipase המחובר לאנדותל של כלי דם בכבד ותפקידו להגיב עם ליפידים הנישאים על ליפופרוטאינים לייצר LDL, וכן ליפאז אנדותליאלי המופיע בריכוז נמוך בכלי דם בגוף, ו-LPL או liporprotein lipase הנמצא אף הוא באנדותל כלי הדם והוא פועל על טריגליצרידים נישאים על פני חלקיקי LDL.

ידוע שבתינוקות קיימת פעילות ליפאז נוספת, פעילות זו מתמקדת בפירוק השומנים בחלב. סוג אחר הוא ליפאז ליזוזומאלי, הוא מצוי בתוך חלקיקי ליזוזומים פעילותו חשובה בביקוע כולסטרול אסטר, מוטציה באנזים זה גורמת למחלות אגירה כמו cholesteryl ester storage disease ומחלת וולמן (Wolman).

מבנה

ליפאז הוא חלבון ששוקל 50kDa, הוא מורכב משרשרת של חומצות אמינו הקשורות בעזרת קשרים פפטידים, אורך שרשרת החלבון היא 722 חומצות אמינו, מתוכם 538 חומצות אמינו מרכיבות את האזור הקטליטי ^[1]. בערך זה מוצג רק האיזור הקטליטי של החלבון. לכל קבוצה של קיימות תכונות מיוחדות שמאפיינות אותה, הסצנה משמאל מציגה את חומצות האמינו שמרכיבות את החלבון, חומצות אמינו שונות מוצגות בצבעים שונים.

^[1], חשוב לפעילות הקטליטית של האנזים, מכיוון שהוא מהווה חלק מהאתר הפעיל.
^[1], מורכב מ 16 מוטיבי פרולין, קצה זה אינו חשוב לפעילות הקטליטית של האנזים, תפקידו להגן על האנזים מפני פרוטאזות (במיוחד בשלב המעבר מהלבלב למעי הדק), הוא מאפשר אינטראקציה עם היפרין מסיס, כמוכן הוא מתפקד כחלק ממנגנון עיכוב לאנזים^[1] שמבוצע בעזרת עיוות של האתר הפעיל .

(סלילי אלפא- מסומן באדום, משטחי בטא מסומן בצהוב, החלק הסגול כהה הוא מבנה coiled coil) המוגדר כסידור מרחבי של קטעים בשרשרת החומצות האמיניות יש חשיבות לפעילות הליפאז. במבנה מיוחד זה נוצרים קשרי מימן בין חומצות אמינו מסויימות (רק חלק מחומצות האמינו מאפשרות מבנה שניוני), הגורמים לשינוי מרחבי אשר מוביל לקיפול הליפאז לשתי צורות עיקריות: ו. הליפאז מורכב 33% סלילי אלפא, ו- 16% משטחי בטא המפותלים ליצירת המבנה המרחבי ולייצובו.
המבנה השלישוני הוא מבנה תלת ממדי, אשר מקנה לליפאז את היכולת לבצע את תפקידו בפירוק שומנים, המבנה השלישוני נוצר בעזרת סוגים שונים של קשרים מהם:
קשרי גופרית: נקראים גם או קשרי S-S, הם קשרים קוולנטים שנוצרים רק בנוכחות חומצת האמינו ציסטאין. קשרי גופרית ממלאים תפקיד חשוב בקיפול וייצוב הרבה חלבונים, בעיקר חלבונים אשר מופרשים מחוץ לתא, ונמצאים בסביבות משתנות. קשרי מלח ואינטראקציות הידרופוביות.
כמו-כן מכיוון שפעילות הליפאז בפירוק שומנים מתבצעת בסביבה מימית, ניתן יהיה לזהות במבנה האנזים , החשובים לייצוב ותפקוד תקין של האנזים בסביבה זו.

פעילות קטליטית של האנזים

המבנה השניוני שנוצר מסלילי אלפא ומשטחי בטא מהווה פיגום ראשוני ליצירת האתר הפעיל. הסליל שנוצר מחומצות אמינו 330-396, נכלל בתוך המבנה של האתר הפעיל, הוא מכיל 7 שיירים ארומטיים, בעזרת האינטראקציות ההידרופוביות שנוצרות ביניהן הן עוזרות לייצב את מבנה האנזים.
הדומיין הקטליטי של אנזים הליפאז מכיל 3 עמדות מרכזיות אשר מהוות והן: , , .
בהרבה אורגניזמים, יונקים, זוחלים, דו חיים, עופות, דגים ואחרים קיים שימור אבולוציוני ל- 80% מהרצף המקודד לאנזים הליפאז בכלל ולעמדות האתר הפעיל בפרט^[1][3]. העמדה היסטידין (HIS), מהווה עמדה ברוב האורגניזמים (גוון ורוד מעיד על שימור אבולוציוני יותר חזק, היסטדין מודגש בצהוב), ומוטגנזה בה גורמת להפסקת פעילות האסטראזה של אנזים הליפאז.

שימושים בתעשייה

לליפאז שימושים רבים: בתהליכי ייצור ביו דיזל (דלק חלופי משמן צמחי), בתעשיית המזון, שינוי הרכב ומיקום חומצות שומן למטרת ייצור תרכובת מזון לתינוקות, שימושים שונים בייצור מוצרי חלב, ייצור חומרי טעם וריח; ייצור תרכובות כימיות שונות למטרות רפואיות, לחקלאות וכחומרי ניקוי. חומרים כמו תרופות הם לעתים קרובות תרכובות כיראליות כאשר רק אחת מהצורות רצויה, השימוש בליפאז מאפשר לייצר את הצורה הרצויה בלבד. מקורם של אנזימי ליפאז תעשייתיים רבים הוא במיקרואורגניזמים כמו חיידקים או פטריות.

מעכבי ליפאז

הם חומרים שמשתמשים בהם על מנת לעכב את הפעילות של האנזים ליפאז שנמצא במעי^[4]. הליפאז מופרש על ידי הלבלב כאשר השומן מגיע למעי, התפקיד העיקרי של מעכבי הליפאז הוא להפחית את ספיגת השומנים ואז השומנים נוטים להיות מופרשים בצואה ולא להיקלט בגוף ולשמש כמקור אנרגיה עשיר בקלוריות, דבר אשר יכול לסייע לאובדן משקל אצל אנשים. מעכבים אלה יכולים לשמש לטיפול בהשמנת יתר, אך לאחר מכן זה עלול להוביל להתפתחות מחלת סוכרת מסוג 2,לכן השישמוש בתרופות מסוג זה חייב להיות מלווה במעקב רפואי. מעכבי הליפאז מתנהגים כמעכבים תחרותיים שנקשרים בעזרת קשר קוולנטי לחומצת האמינו סירין, באתר הפעיל.

דף עבודה לתלמיד

דף עבודה לתלמיד

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Sabrin Yasen, Saba Amer, Michal Harel, Shany Doron