User:Clara Fernández Vidal/Isocitrato deshidrogenasa
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Isocitrato deshidrogenasa: escenas 3D para la comprensión de su función y estructura
El objetivo de la publicación de este artículo fue enriquecer con escenas 3D la bibliografía existente sobre la conocida enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) de manera que se pudieran observar mejor las interacciones de los ligandos con la enzima, así como entender los cambios conformacionales que causan las mutaciones en los centros activos de esta. En otras palabras, se demostró con la visualización 3D una mejora en el estudio de estructura y función de biomoléculas.
Criterios de búsqueda en Protein Data Bank (PDB)
Se procedió a estudiar la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) a partir de bibliografía existente. Primeramente, se hizo una búsqueda en PDB [1] con el término de isocitrate dehydrogenase y se filtró para seleccionar solo aquellas enzimas que fueran pertenecientes a Homo sapiens; aparecieron 16 resultados que son los que se recogen en la Tabla 1.
Tabla 1. Listado de resultados basados en la búsqueda de isocitrate dehydrogenase en PDB filtrando por Homo sapiens. Las estructuras sombreadas son las utilizadas en este estudio.
Los códigos de PDB de las enzimas con las que se trabajó fueron: 1T09,1T0L y 3MAS por la accesibilidad a la bibliografía y el interés de su contenido.
La enzima y sus isoformas
La IDH es una importante enzima en el metabolismo celular humano formando parte del ciclo de Krebs, catalizando la descarboxilación oxidativa del isocitrato (ICT) en α-cetoglutarato (αKG). Las células humanas expresan al menos tres IDH diferentes: IDH1, IDH2 e IDH3.
La IDH1 es dependiente de NADP y está ubicada en el citosol, la IDH2 se ubica en la matriz mitocondrial y es dependiente de NADP, es muy parecida estructuralmente a la IDH1 y, por último, la IDH3 utiliza NAD como cofactor en la matriz mitocondrial.[2] [3] [4]. Véase a continuación la Tabla 2 que resume lo descrito.
Tabla 2. Características comparadas de las tres isoformas de la enzima IDH.
Este estudio se centró en la isoforma IDH1 debido a que su estructura dimérica era más simple, existía información acerca de las mutaciones que sufre y por ello encajó mejor con el objetivo de añadir escenas 3D que permitieran enriquecer los artículos consultados.
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Distintas conformaciones pueden representar diferentes estados enzimáticos
Los dos complejos (binario y cuaternario) presentan tres conformaciones diferentes. La conformación general del complejo cuaternario se parece a la cerrada. La zona activa puede adoptar una conformación compacta o cerrada. En la evidencia, sugirieron que las diferencias conformacionales de los segmentos regulatorios en los tres conformadores de IDH estaban probablemente relacionadas con las funciones biológicas de la enzima y que las distintas conformaciones de IDH observadas en las dos estructuras complejas eran biológicamente relevantes, pudiendo representar diferentes estados enzimáticos.[3]
Conclusión
Se muestra en este trabajo la gran utilidad de las representaciones en 3D para biomoléculas complejas en publicaciones científicas. La visualización en 3D permite acercarse a las estructuras para así entender mejor su composición y función, así como las uniones con sus ligandos y sus cambios conformacionales; cosas que en formato 2D, el único posible en imágenes de publicaciones tradicionales, a menudo se escapan.
References
- ↑ Protein Data Bank in Europe (PDBe). (n.d.). Recuperado de: https://www.ebi.ac.uk/pdbe/
- ↑ Yang B, Zhong C, Peng Y, Lai Z, Ding J. Molecular mechanisms of "off-on switch" of activities of human IDH1 by tumor-associated mutation R132H. Cell Res. 2010 Nov;20(11):1188-200. doi: 10.1038/cr.2010.145. Epub 2010 Oct 26. PMID: 20975740.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Xu X, Zhao J, Xu Z, Peng B, Huang Q, Arnold E, Ding J. Structures of human cytosolic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase reveal a novel self-regulatory mechanism of activity. J Biol Chem. 2004 Aug 6;279(32):33946-57. doi: 10.1074/jbc.M404298200. Epub 2004 Jun 1. PMID: 15173171.
- ↑ Chen X, Yang P, Qiao Y, Ye F, Wang Z, Xu M, Han X, Song L, Wu Y, Ou WB. Effects of cancer-associated point mutations on the structure, function, and stability of isocitrate dehydrogenase 2. Sci Rep. 2022 Nov 5;12(1):18830. doi: 10.1038/s41598-022-23659-y. PMID: 36335201; PMCID: PMC9637083.
- ↑ Bleeker FE, Lamba S, Leenstra S, Troost D, Hulsebos T, Vandertop WP, Frattini M, Molinari F, Knowles M, Cerrato A, Rodolfo M, Scarpa A, Felicioni L, Buttitta F, Malatesta S, Marchetti A, Bardelli A. IDH1 mutations at residue p.R132 (IDH1(R132)) occur frequently in high-grade gliomas but not in other solid tumors. Hum Mutat. 2009 Jan;30(1):7-11. doi: 10.1002/humu.20937. PMID: 19117336.
- ↑ Chen X, Ding J. Molecular insights into the catalysis and regulation of mammalian NAD-dependent isocitrate dehydrogenases. Curr Opin Struct Biol. 2023 Oct; 82:102672. doi: 10.1016/j.sbi.2023.102672. Epub 2023 Aug 3. PMID: 37542909
