FSH (Hebrew)

ההורמון FSH הינו גליקופרוטאין המורכב משתי תתי יחידות שונות (הטרודימר):

• תת יחידה α (מוצגת ככדורים בצבעים שונים בהתאם לסוג חומצות האמינו) המורכבת מ-116 חומצות אמינו ומופיעה ביונקים שונים ובאדם. תת יחידה זו מרכיבה חלבונים שונים כדוגמת הורמון המין LH (הורמון הפועל עם FSH) ו TSH. מבנה תת יחידה זו הינו שמור מאוד באורגניזמים שונים דבר המעיד על חשיבות המבנה לתפקוד תקין של החלבון.
  

• תת יחידה β המורכבת מ-129 חומצות אמינו ייחודית להורמון ובעלת אזור קושר רצפטור.

• ההורמון כולו הינו חלבון בן 245 חומצות אמינו ובעל מבנה אופייני להתאמה לרצפטור.

• הרצפטור (אשר החלק החוץ תאי שלו גובש עם ההורמון) הוא מסוג חלבון G-Coupled Protein בעל מבנה אופייני של צד חוץ תאי קושר הורמון, שבעה אזורים חוצי ממברנה ושרשרת מעבר אותות תוך תאית.
  

ניתן לאתר, כצפוי, את הרצפטור ל-FSH הן בתאי המטרה (הגונדות-שחלות ואשכים), אך גם בתאי בלוטת ההיפופיזה במוח המפרישים את ההורמון לזרם הדם, ואף בהיפותלמוס האחראי להפרשת GnRH המעורר את הפרשת ההורמון מההיפופיזה, זאת כחלק ממנגנון הבקרה (משוב שלילי) על מידת הפרשת ההורמון.

הדגשים מבניים

המבנה המרחבי השניוני של ההורמון מבוסס ברובו על משטחי β הנקראים sheet – β (המופיעים בצהוב), מעט מבנים סלילניים המכונים helix - α (המופיעים בסגול וורוד) וחיבורים מסתלסלים coiled coil (המופיעים בלבן).
כל תת יחידה, בין אם α או β, המרכיבה את ההורמון (ההורמון FSH) בעלת מבנה שניוני אופייני ומורכבת בעצמה משתי שרשראות:
תת יחידה α של ההורמון בנויה משרשרת A, ומשרשרת D.
תת יחידה β של ההורמון בנויה משרשרת B ומשרשרת E ובעלת מבנה מרחבי דומה למבנה השניוני של תת יחידה α.
בדומה להורמון, גם המבנה השניוני המרחבי של הרצפטור מבוסס ברובו על משטחי sheet – β.

המבנה הרביעוני (מבנה מרחבי המכליל תתי יחידות שונות המרכיבות את החלבון) הינו בעל מבנה כשל גשר מקושת העוטף למעשה את הצד החוץ תאי של הרצפטור.
מבנה מיוחד זה נשמר ומתוחזק באמצעות קשרים די סולפידים רבים המייצבים את המולקולה.
קשרים די סופלידיים אלו מאפשרים להורמון לשמור על מבנהו המרחבי המותאם אל הקולטן. במבנה זה ניתן לראות רעיון מרכזי בביולוגיה-התאמה בין מבנה לתפקיד; המבנה המרחבי של ההורמון קשור הדוקות להתאמתו לקולטן. עובדה זאת מסבירה את נוכחותם של 8 קשרים די סולפידיים (S-S) שמורים, ואת שמירותן הגבוהה של חומצות האמינו מסוג ציסטאין (אשר השייר שלהן מכיל גופרית) במולקולה.

ניתן להבחין בקלות שהקשרים הדיסולפידיים בהורמון רבים מאשר ברצפטור. עם זאת, ניתן לזהות ברצפטור אזורים בעלי חזרות רבות של החומצה האמינית לאוצין. אזורים אלו מכונים אזורים עשירים בלאוצין (או LRR-Leucine Rich Repeats). על אף שעימוד של FSH עם חלבונים זהים באורגניזמים מרוחקים פילוגנטית אינו מעיד על שמירות גבוהה של אזור זה ברצפטור. ניתן להבחין בקלות שהאזור מתאפיין בחזרות רבות של לאוצין, חזרות רבות של לאוצין קשורות לאינטראקציה חלבון-חלבון. יתכן ששתי עובדות אלו הביאו לסיווג האזור כ Receptor Domain (האזור הקושר בקולטן) (בורוד).

העמדות ההופכות את ההורמון לגליקופרוטאין הינן עמדות הגליקוזילציה המכילות את החומצה האמינית אספרגין (ASN). השייר של החומצה האמינית אספרגין מכיל חנקן בעמדה N4. חנקן זה קושר באופן קוולנטי את רב הסוכר (פוליסאכאריד).

מיקום עמדות הגליקוזילציה:

ביחידה α – ח. אמינו 76, ו102.

ביחידה β – ח. אמינו 25, ו42.

גליקוזילציה מסוג זה (GlcNAc) מאפיינת חלבונים מופרשים או קשורי ממברנה בעיקר באאוקריוטים, ואינה מופיעה כלל בבקטריות, כאשר סוג הסוכר הנקשר משתנה בין המינים.

אתר זה הוא חשוב כי לעמדות העוברות N גליקוזילציה יש תפקידים חשובים עבור התא. הן תפקידים פנימיים כדוגמת השפעה על יציבות והמסיסות של המולקולה (בתנאי pH, וטמפרטורה שונים) ואף תפקידים חיצוניים חשובים בתיווך אותות בין תאיים.

מעניין שעמדות אלו, על אף תפקידן החשוב, לא מתאפיינות בשמירות גנטית גבוהה בין אורגניזמים רחוקים פילוגנטית.
רמות השימור האבולוציוני השונות של חומצות אמינו המרכיבות את הקולטן והרצפטור

תסמונות ומחלות

תהליך ההומאוסטזיס שומר את רמות ה FSH בטווח תקין באמצעות בקרה של משוב שלילי על ייצור והפרשת ההורמון, עובדה זאת מאפשרת להשתמש ברמות ההורמון הנמדד בדם על מנת לזהות מצבים שאינם תקינים.
לדוגמא:

• בנשים, רמות FSH ו-LH יכולים לסייע באבחנה בין כשל שחלתי ראשוני לבין כשל משני. כשל משני נובע מאי תפקוד השחלות הנובע ממפגעים בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה) או ההיפותאלאמוס הגורמים לירידה ברמת FSH. עליה ברמת FSH ו-LH בדרך כלל משקפת כשל שחלתי ראשוני (primary gonadal failure), כגון אי-ייצור שחלות (ovarian agenesis) או כריתתן, אי סדירות כרומוזומאלית (כמו תסמונת Turner עם חסר מלא או חלקי של אחד משני כרומוזומי X), וכשל בייצור זקיקים על ידי השחלות, נזק קרינתי או כימותרפי לשחלות.

• רמה מוגברת של FSH בגברים תבוא לביטוי במצבים של כשל אשכים ראשוני, שיכול להיגרם כתוצאה מפגם מולד של ייצור אשכים (anorchia) או כתוצאה מפגיעה משנית הגורמת לנזק באשכים כגון סירוס. נזק התפתחותי לאשכים עלול להיגרם מאי-סדירות כרומוזומאלית כמו בתסמונת קליינפלטר (עם הפרעת XXY וייצור זעום אם בכלל של זרע), או סיבות מולדות אחרות לניוון אשכים. נזק נרכש לאשכים כגון זה הנגרם על ידי נגיף חזרת, חבלה טראומטית, נזקי קרינה, אלכוהוליזם, orchitis, תסמונת Reifenstein (מום מולד הכרוך באי-ייצור זרע), כימותרפיה ומחלה אוטואימונית.

• אם זאת רמות גבוהות של FSH לא בהכרח מעידות על מחלה - ולכן חשובה ההתייעצות עם רופא!

דוגמה למצב תקין לחלוטין המתאפיין ברמות גבוהות של FSH הנמדד בדם הוא הגעה לגיל המעבר או מנפאוזה (גיל הפסקת הווסת). במצב זה יותרת המוח מייצרת כמויות לא מוגבלות של FSH כיוון שנפסק המשוב השלילי המגביל ייצור זה מהשחלות המאפיין את גיל הפוריות.
ישנן שתי מחלות הנקשרות למוטציות שונות ברצפטור ל FSH, אשר להן מופעים שונים בתכלית:

• ODG1 - Ovarian dysgenesis 1, caused by mutation.

מחלה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בהיעדר ווסת (primary), התפתחות ווריאבילית של סימני מין משניים, שחלות שלא התפתחו כהלכה ורמות גבוהות מאוד בסרום של הורמון מגרה זקיקים (FSH) והורמון הגופיף הצהוב (LH).

• OHSS - Ovarian hyperstimulation syndrome, caused by mutations.

מחלה הנוצרת באופן ספונטני או כסיבוך איטרוגני של טיפול לעירור שחלתי הניתן במסגרת טיפולי הפריית מבחנה (IVF). הביטוי הקליני נע מכאב בטני וחוסר נוחות ועד הגדלה שחלתית ניכרת ונזילה מהנימים ומהשחלה. מצב זה עשוי לסכן חיים. הפתולוגיה המלווה את הסינדרום כוללת נוכחות של ריבוי ציסטות פוליקולריות מלאות בנוזל ומדממות בשילוב עם תאי הגופיף הצהוב. (hyperreactio luteinalis).