ACE2 (Hebrew)

From Proteopedia

ACE2- 2 אנזים מהפך אנגיוטנסין

אנזים מהפך אנגיוטנסין 2 (Angiotensin Converting Enzyme 2- ACE2) הוא אנזים חוצה ממברנה, שנמצא על מעטפת התא. האנזים מתבטא ופעיל בסוגי תאים שונים כולל תאי אפיתל של נאדיות הריאה, המעי הדק, ותאי האנדותל בכלי דם, בלב ובכליות. תפקידו המקורי של האנזים בגוף שלנו הוא לפרק הורמון בשם אנגיוטנסין 2, הורמון שמשתתף במנגנון ויסות ובקרה אשר שומר על לחץ דם תקין. האנזים מעורב גם בוויסות תפקוד הלב מה שהופך אותו למטרה תרופתית מבטיחה לטיפול במחלות לב. נמצא גם שנגיפים מסוימים כולל נגיף הקורונה מנצלים חלבון זה כנקודת הכניסה לתאים באדם.

ACE2 חשיבותו של האנזים

ACE2 הינו אנזים חשוב במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (Renin-Angiotensin-Aldosterone-System-RAAS) מערכת בעלת תפקיד מרכזי בבקרה על תהליכים שונים בגופנו, בעיקר בשמירה על נפח ולחץ הדם שלנו. מערכת ה-RAAS מופעלת בשלבים: תאים ייחודים בכליה "חשים" בירידה בלחץ הדם, וכתגובה משחררים אנזים בשם רנין (Renin). הרנין חותך פפטיד לא פעיל הנקרא: אנגיוטנסנוגין (Angiotensinogen) והופך אותו להורמון בשם אנגיוטנסיו I. אנזים בשם (Angiotensin converting Enzyme) ACE נמצא בנימי הריאה והופך את האנגיוטנסיו I לאנגיוטנסין II שהוא התוצר הסופי של המערכת.

אנגיוטנסין II פועל כהורמון בעל תפקידים רבים, וביניהם: מעודד את בלוטות יותרת הכליה להפריש את הורמון האלדוסטרון, שגורם לספיגה חוזרת של יוני הנתרן בנפרון, ובעקבותיהם, מוגברת הספיגה החוזרת של המים לדם, מה שמעלה את נפח הדם, וגורם לעלייה בלחץ הדם. בנוסף, הוא מעודד את בלוטת יותרת המוח להפריש את הורמון ה- ADH הגורם גם הוא לספיגה חוזרת של מים. בנוסף לזה, אנגיוטנסין II מכווץ כלי דם, מה שמביא להעלאת לחץ הדם.

האנזים ACE2 פועל בניגוד למערכת ה-RAAS ועל כן הוא מאפשר הרחבת כלי דם, והורדת לחץ הדם. ACE2 משתתף גם בהפעלת נוגדי חמצון, ויש לו אפילו השפעה מיטיבה על רקמת הריאה ומערכת הנשימה.

ACE2 הפעילות של

האנזים ACE2 חיוני לבקרה שלילית של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) הקריטית בוויסות של נפח הדם, ושמירה על הומאוסטזיס במערכת הלב וכלי הדם. האנזים מוריד את לחץ הדם על ידי זירוז ריאקציית ההידרוליזה (פירוק באמצעות מולקולת מים ) של אנגיוטנסין II למולקולה בשם אנגיוטנסין 1-7 , אשר פועלת כמרחיבה יעילה לכלי הדם. ריאקציית ההידרוליזה המזורזת על ידי האנזים ACE2 מוצגת בנוסחה הבאה:

בנוסף לאנגיוטנסין II, האנזים ACE2 שובר פפטידים ביולוגיים נוספים גם כן על ידי הידרוליזה, פפטידים אשר תורמים לכיווץ של כלי הדם, מה שיכול להסביר את ההפחתה של לחץ הדם כהשפעה מפעילות האנזים.

ACE2 המבנה של

נמצא שהחלבון ACE2 המתבטא על שטח פני תאים מסוגים שונים בגופנו, משמש נגיפים שונים כולל נגיף הקורונה כרצפטור דרכו חודר הנגיף לתא. בעקבות מגפת הקורונה שפרצה לאחרונה, התעורר עניין רב בחלבון זה, ולאחרונה גובש החלבון יחד עם חלק מחלבון בשם Spike, חלבון דמויי כתר שנמצא על פני הנגיף. חלבון ה-ACE2 מורכב מ-805 חומצות אמינו, אך המבנה המוצג בערך זה, מתאר קומפלקס הכולל את (החלק הצבעוני) שמרכיבות את חלבון ה-ACE2, וגם חלק מחלבון ה-Spike (החלק הסגול הבהיר). חלבון ה-ACE2 המתואר בקומפלקס זה, כולל את רוב החלבון, משייר 19, חומצה אמינית: ,(Ser 19) עד שייר 615, חומצה אמינית: (Asp 615) , יחד עם האזור בחלבון ה-Spike הנגיפי הנקשר אליו, משייר 333, חומצה אמינית: (Thr 333) עד שייר 526, חומצה אמינית: (Gly 526).

חלבון ACE2 הינו חלבון חוצה ממברנה, שמכיל אזור חוץ תאי, אזור חוצה ממברנה ואזור תוך תאי קצר (מיקומי האזורים השונים [1]). חשוב לציין שהמבנה המגובש כולל רק חלק מהאזור החוץ תאי (יחד עם חלק מחלבון ה-Spike).

בין חומצות האמינו הסמוכות קיימים קשרים פפטידיים שמעניקים לחלבון מבנה קווי פשוט, שנקרא המבנה הראשוני, ובין חומצות אמינו מסוימות נוצרים קשרי מימן, אשר תורמים ליצירת מבנה מרחבי המקפל את החלבון לשתי צורות עיקריות של : ניתן לראות שרוב החלבון מורכב ממבנים של סלילי אלפא, מסומנים בצהוב, ומשטחי בטא, מסומנים בירוק (חלבון Spike מופיע בצבע סגול בהיר). בין שיירי חומצות האמינו המרוחקים זה מזה על פני הרצף הקווי, נוצרים קשרים אשר גורמים להיווצרות המבנה השלישוני של החלבון. אפשר להתרשם מ, אשר ממלאים תפקיד חשוב בקיפול וייצוב המבני של החלבון (מופיעים כקווים צהובים). קשר דיסולפידי בחלבון נוצר בין זוג ציסטאינים , זוגות הציסטאינים בחלבון ACE2 מסומנות בצהוב.

מבנה החלבון ACE2 ממקורות שונים נחקר באמצעות קריסטלוגרפיה . מהשוואת מבנה החלבון בין מינים שונים של יצורים עולה דמיון רב שמעיד על אזורים שמורים בחלבון [2] כמו , שייר 375 (חומצה אמינית: חומצה גלוטמית Glu, מסומנת באודם), ושייר 505 (חומצה אמינית: היסטדין His, מסומנת בירוק) ו - אבץ Zn, שייר 374 (חומצה אמינית: היסטידין His, מסומנת בכחול), שייר 378 (חומצה אמינית: היסטידין His, מסומנת בוורוד), ושייר 402 (חומצה אמינית: חומצה גלוטמית Glu, מסומנת בירוק).

מהווה מן שער כניסה של נגיף הקורונה לתאים ACE2

מחלת נגיף הקורונה 2019 (Coronavirus disease 2019,COVID-19) היא מחלה שהסעירה לאחרונה את מערכות הבריאות וממשיכה לגבות קורבנות ברחבי העולם. המחלה מתבטאת כמחלה נשימתית חדה, לעיתים עם דלקת ריאות. פרט לריאות, המחלה פוגעת בכליות, בלב, במערכת העיכול, במערכת הדם ובמערכת העצבים. נגיף הקורונה החדש SARS-Cov-2 שגורם למגפת ה-COVID-19 העולמית, תואר לראשונה כהתפרצות ממוקדת בעיר ווהאן בסין בחודש דצמבר 2019 ומאז הספיק בתוך כמה חודשים להפוך למגפה עולמית, כפי שהגדיר אותו לאחרונה ארגון הבריאות העולמי (WHO).

נגיפים חייבים לחדור לתא של יצור חי על מנת לשרוד ולהתרבות, לשם זאת, הם מנצלים חלבונים שקיימים באופן טבעי בתאים וחשובים לפעילותם התקינה כאתרי מטרה לפעילותם. כמו כל נגיף אחר, גם נגיף הקורונה, זקוק לתא מארח כדי להתרבות. נגיף הקורונה מאופיין בחלבונים דמויי כתר בשם Spike (בלטינית-קורונה) שבולטים מעל פני השטח שלו. ניתן להתרשם בחלבון ACE2 לקישור חלבון Spike (האתרים מסומנים באדום, חלבון ACE2 בלבן בהיר),ומהאתרים החשובים בחלבון Spike לקישור ACE2 ההומני (האתרים מסומנים בירוק, חלבון Spike בסגול בהיר). בעזרת חלבון ה-Spike מתחבר הנגיף לקולטן ACE2 שנמצא על פני מגוון תאים בגוף שלנו. חלבון ה-Spike כולל שני רכיבים: רכיב בשם S1 אשר מזהה ונקשר לקולטן ה-ACE2, ורכיב בשם S2 המאפשר לנגיף לחדור לתא על ידי איחוי של קרום הנגיף עם קרום התא המודבק. כך למעשה האנזים ACE2, שמשחק באופן טבעי תפקיד חשוב באיזון לחץ הדם שלנו, מנוצל על ידי נגיף הקורונה על מנת לחדור לתאי הגוף ולהדביקן.

נגיף הקורונה החדש , SARS-Cov-2 הואנגיף RNA חד-גדילי, כלומר הגנום שלו מבוסס RNA ולא DNA כמו הגנום שלנו ושל כל היצורים החיים למעט חלק מהנגיפים. לאחר שנכנס הנגיף לתא, הוא משחרר מקטע של חומר גנטי בצורת RNA, ומנצל את מערכת התרגום של התא לייצר את חלבוני הנגיף, חלבונים אשר משמשים אותו להכפלת הגנום והרכבת עותקים חדשים של הנגיף. לאחר יציאת הנגיפים מהתא הנגוע, הם עשויים להדביק תאים נוספים ולחזור שוב על מחזור ההתרבות.

קולטן ACE2 מתבטא בשפע בנאדיות הריאה ומגן עליהן, ומכיוון שהן חיוניות לתהליך חילוף הגזים עם הדם, פגיעה בהן יכולה להסביר את סיבוכי הראות הקשים שנרשמים בקרב חולי קורונה. בנוסף, הקולטן ACE2 מתבטא ברקמות ואיברים, ובהם הלב, כלי הדם, הכליות והמעיים, עובדה שיכולה להסביר את הפגיעה הרב-מערכתית בקרב חולי קורונה.

לאחרונה, מחקרים העלו את האפשרות המעניינת. שנגיף הקורונה עלול להשפיע על הרגולציה של ביטוי קולטני ACE2. מחקרים אלו הראו שתאים מודבקים בנגיפים דומים לנגיף הקורונה (כגון נגיף ה-SARS) מובילים לביטוי מוגבר של ACE2. באם תגובה זו קיימת גם במקרה של נגיף הקורונה, עלייה ברמת ביטוי הקולטנים עלולה להגביר את קצב ההדבקה, מה שתורם להתפשטות הנגיף, דבר שמחמיר יותר את המחלה ומסכן את החולה. בכל מקרה, העובדה ש-ACE2 הינו הקולטן דרכו חודר הנגיף לתאים, הופכת חלבון זה למועמד מבטיח לפיתוח טיפול למניעת הדבקה בנגיף הקורונה.