3D structure of anti-Alzheimer's drug, Aricept, complexed with acetylcholinesterase
(see also AChE bivalent inhibitors (Part II))
Giới thiệu
Vài chất ức chế Enzim Cholinesterase đang được sử dụng trong điều trị bệnh Alzheimer hoặc đang trong thử nghiệm lâm sàng. E2020, tên gọi trên thị trường là Aricept, là một thành viên trong một nhóm chất ức chế Enzim N-benzylpiperidine-based acetylcholinesterase (AChE) đã được nghiện cứu phát triển, tổng hợp và kiểm duyệt bởi công ty Eisai ở Nhật. Những chất ức chế này được thiết kế đựa trên nền tảng của nghiên cứu QSAR, và sau đó được làm sáng tỏ bằng cấu trúc 3D của AChE thuộc loài Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Chất ức chế này tác dụng rất đáng kể trên cuộc thử nghiệm ở động vật kém khả năng cholinergic và có ái lực nM đối với AChE ở lươn điện và chuột.
Kết quả
Cấu trúc X-ray của phức hợp E2020-TcAChE chỉ ra rằng E2020 có dọc theo rãnh xúc tác của Enzim, kéo dài từ vùng điện âm ở đáy của rãnh xúc tác () đến vùng điện âm rìa ở đỉnh của rãnh xúc tác (), thông qua sự tương tác chổng nhau của vòng aromatic với amino acid có vòng aromatic bảo toàn. E2020 không tương tác trực tiếp với bộ ba xúc tác hoặc hốc oxyanion, mà .
Kết luận
Cấu trúc X-ray cho thấy thiết kế E2020 tận dụng một số tín năng quan trọng của rảnh xúc tác AChE để tạo ra thuốc có ái lực cao với AChE và mức độ chọn lóc cao với AChE hơn là butyrylcholinesterase (BChE). Ngoài ra cấu trúc cũng phác họa khoảng trống trong vùng rãnh xúc tác, nơi không có sự chiếm đóng của E 2020 và cũng cung cấp thông tin về những điểm tiềm năng cho biến đổi E 2020 để cải thiện thuốc cho y dược.
Về cấu trúc
1EVE là một cấu trúc của chuỗi 1 với trình tự, liên hệ website Torpedo californica. Tháng 6 năm 2004 RCSB PDB Molecule of the Month feature on Acetylcholinesterase by David S. Goodsell is 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Thông tin đầy đủ về cấu trúc có thể tìm thấy ở OCA.
Nguồn bổ sung
Thông tin chi tiết, liên hệ: Alzheimer's Disease
